Credit: Science Photo Library/Alamy Stock Photo

L’HIV induce risposte anticorpali negli individui infetti, ma solo pochi di questi individui riescono a produrre anticorpi capaci di neutralizzare il virus-e ancora meno producono anticorpi in grado di neutralizzare diversi ceppi di HIV. I primi tentativi di trovare tali anticorpi ampiamente neutralizzanti (bnAbs) risalgono ai primi anni ’90, quando furono usate librerie di fagi per identificare, isolare e amplificare anticorpi da individui asintomatici con infezione da HIV-1. Altri anticorpi sono stati isolati da ibridomi. Tuttavia, le speranze di tradurre questi primi bnAbs per l’uso in strategie di immunizzazione passiva sono state deluse quando è diventato chiaro che hanno mostrato solo moderata ampiezza e potenza per la neutralizzazione virale.

Le scoperte hanno dovuto aspettare quasi 20 anni e sono state infine facilitate dallo sviluppo della clonazione di anticorpi monocellulari, dai progressi nei metodi di screening e da una migliore comprensione degli epitopi strutturalmente conservati nei diversi ceppi circolanti di HIV-1.

Nel 2009, Dennis Burton e collaboratori hanno usato un approccio sistematico per cercare i bnAbs nei sieri di 1.800 individui infettati da HIV-1. Questo è stato seguito da uno screening ad alta capacità di neutralizzazione delle cellule B di memoria attivate da un individuo. Lo sforzo è valso la pena – hanno identificato due bnAbs (PG9 e PG16) con potenza e ampiezza notevoli, neutralizzando il 73% e il 79% dei virus testati, rispettivamente. È interessante notare che i due anticorpi hanno preso di mira un epitopo precedentemente non descritto della proteina dell’involucro dell’HIV-1 (Env), che si trova all’interno di regioni conservate degli anelli variabili della subunità gp120 di Env.

La scoperta di questi anticorpi è stata seguita nel 2010 da un rapporto di Gary Nabel, John Mascola e collaboratori che ha descritto la progettazione razionale di sonde per l’identificazione mirata di bnAbs. A quel tempo, un sito conservato su gp120, che facilita il legame del virus al recettore CD4 dell’ospite, era stato identificato come un bersaglio comune per i bnAbs presenti in natura. Con nuove intuizioni sulla struttura dell’Env e usando il design proteico assistito dal computer, sono state progettate glicoproteine antigeniche che si sono legate specificamente agli anticorpi neutralizzanti. Queste sono state usate per lo screening dei sieri per la presenza di bnAbs, e poi per lo screening delle cellule B di memoria specifiche della sonda. Questi sforzi hanno portato all’identificazione di due anticorpi, VRC01 e VRC02, che neutralizzano oltre il 90% di tutti i principali ceppi di HIV-1 in circolazione.

Un documento di accompagnamento ha mostrato che VRC01 ha subito un’estesa maturazione di affinità, risultante in un anticorpo che imita parzialmente l’interazione di CD4 con gp120. Un leggero spostamento nel legame gli permette di superare il mascheramento glicanico e conformazionale che diminuisce la capacità di neutralizzazione di altri anticorpi.

Da allora, molti altri bnAbs sono stati identificati e i primi studi clinici sono stati avviati. VRC01 e 3BNC117, un bnAb che mira a un sito simile, sono entrati per la prima volta in clinica nel 2015-2016. Hanno soppresso i titoli virali negli individui infetti da HIV per 6-10 settimane, prima del rimbalzo virale dovuto ai mutanti di fuga. Una soppressione virale molto più lunga è stata raggiunta in recenti studi di combinazione. Nei pazienti sottoposti a interruzione del trattamento dalla terapia antiretrovirale (ART), tre dosi di 3BNC117 e 10-1074, un bnAb che mira a un sito diverso in Env, hanno raggiunto una mediana di 21 settimane di soppressione virale completa prima del rimbalzo virale. Incoraggiante, non sono stati rilevati mutanti di fuga virale. Questo indica che le combinazioni di bnAbs forniscono un controllo durevole in assenza di ART e quindi forniscono un trattamento alternativo, meno tossico.

Preferibile al trattamento passivo sarebbe un vaccino che suscita bnAbs. Questo potrebbe permettere una cura funzionale degli individui infetti e proteggere quelli a rischio di infezione. Data la rarità e la complessità dei bnAbs (in genere contengono 40-100 mutazioni somatiche e caratteristiche strutturali insolite), fare un tale vaccino è eccezionalmente impegnativo. Tuttavia, gli approfondimenti sul loro sviluppo, struttura e funzione, così come i meccanismi immunologici che rendono la loro generazione un evento così raro, hanno portato alla progettazione di promettenti strategie di vaccinazione in modelli animali.

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