Kredit: Science Photo Library/Alamy Stock Photo

HIV vyvolává u infikovaných jedinců protilátkové reakce, ale jen málo z těchto jedinců dokáže vytvořit protilátky schopné neutralizovat virus – a ještě méně jich vytváří protilátky, které dokáží neutralizovat různé kmeny HIV. První pokusy o nalezení takových široce neutralizujících protilátek (bnAbs) se datují do počátku 90. let, kdy byly k identifikaci, izolaci a amplifikaci protilátek od asymptomatických jedinců s infekcí HIV-1 použity fágové knihovny. Další protilátky byly izolovány z hybridomů. Naděje na využití těchto prvních bnAbs pro strategie pasivní imunizace však byly zmařeny, když se ukázalo, že vykazují pouze střední rozsah a účinnost při neutralizaci viru.

Na průlom se muselo čekat téměř 20 let a nakonec k němu přispěl rozvoj klonování jednobuněčných protilátek, pokroky ve screeningových metodách a lepší pochopení strukturálně konzervovaných epitopů napříč různými cirkulujícími kmeny HIV-1.

V roce 2009 Dennis Burton a spolupracovníci použili systematický přístup k hledání bnAbs v sérech 1 800 jedinců infikovaných HIV-1.

V roce 2009 Dennis Burton a spolupracovníci použili systematický přístup k hledání bnAbs v sérech 1 800 jedinců infikovaných HIV-1. Následoval vysoce výkonný neutralizační screening aktivovaných paměťových B-buněk jednoho jedince. Toto úsilí se vyplatilo – identifikovali dvě bnAbs (PG9 a PG16) s pozoruhodnou účinností a rozsahem, které neutralizovaly 73 %, resp. 79 % testovaných virů. Zajímavé je, že obě protilátky cílily na dříve nepopsaný epitop obalového proteinu (Env) HIV-1, který se nachází v konzervovaných oblastech variabilních smyček podjednotky gp120 Env.

Po objevu těchto protilátek následovala v roce 2010 zpráva Garyho Nabela, Johna Mascoly a spolupracovníků, která popisovala racionální návrh sond pro cílenou identifikaci bnAbs. V té době bylo jako společný cíl pro přirozeně se vyskytující bnAbs identifikováno konzervované místo na gp120, které usnadňuje vazbu viru na hostitelský receptor CD4. Díky novým poznatkům o struktuře Env a s využitím počítačem asistovaného návrhu proteinů byly navrženy antigenně vynořené glykoproteiny, které se specificky vázaly na neutralizační protilátky. Ty byly použity ke screeningu sér na přítomnost bnAbs a poté ke screeningu paměťových B buněk specifických pro sondu. Toto úsilí vedlo k identifikaci dvou protilátek, VRC01 a VRC02, které neutralizují více než 90 % všech hlavních cirkulujících kmenů HIV-1.

Přiložená práce ukázala, že VRC01 prošla rozsáhlou afinitní maturou, jejímž výsledkem je protilátka, která částečně napodobuje interakci CD4 s gp120. Mírný posun ve vazbě jí umožňuje překonat glykanové a konformační maskování, které snižuje neutralizační schopnost jiných protilátek.

Od té doby bylo identifikováno mnoho dalších bnAbs a byly zahájeny první klinické studie. VRC01 a 3BNC117, bnAb zaměřená na podobné místo, poprvé vstoupily do klinické praxe v letech 2015-2016. Potlačovaly titry viru u osob infikovaných HIV po dobu 6-10 týdnů, než došlo k opětovnému nárůstu viru v důsledku únikových mutací. V nedávných kombinovaných studiích bylo dosaženo mnohem delší virové suprese. U pacientů podstupujících přerušení léčby z antiretrovirové terapie (ART) bylo třemi dávkami 3BNC117 a 10-1074, bnAb, která cílí na jiné místo v Env, dosaženo mediánu 21 týdnů úplné virové suprese před virovým reboundem. Povzbudivé je, že nebyly zjištěny žádné virové únikové mutace. To naznačuje, že kombinace bnAbs poskytují trvalou kontrolu při absenci ART, a představují tak alternativní, méně toxickou léčbu.

Vhodnější než pasivní léčba by byla vakcína, která vyvolává bnAbs. To by mohlo umožnit funkční vyléčení infikovaných jedinců a ochránit ty, kteří jsou infekcí ohroženi. Vzhledem k vzácnosti a složitosti bnAbs (obvykle obsahují 40-100 somatických mutací a neobvyklé strukturní rysy) je výroba takové vakcíny mimořádně náročná. Nicméně poznatky o jejich vývoji, struktuře a funkci, jakož i o imunologických mechanismech, které způsobují, že jejich vznik je tak vzácný, vedly k návrhu slibných vakcinačních strategií na zvířecích modelech

.

Leave a comment

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.