b y C . M u ñ o z , F r a n c e

Trods alle de behandlinger, der er udviklet i de seneste år, er depression stadig en invaliderende sygdom. Eksisterende antidepressiva har blandede kliniske fordele og bivirkningsprofiler, der ofte forringer livskvaliteten. Oprindeligt håbede man, at selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) og serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmere (SNRI) ville omgå ulemperne ved tricykliske antidepressiva (TCA) og selektive eller ikke-selektive monoaminoxidasehæmmere (MAOI). Virkeligheden er, at selv om SSRI’er og/eller SNRI’er og andre antidepressiva med dobbeltvirkende virkning tolereres bedre, har de stadig uønskede bivirkninger. Seksuel dysfunktion, gastrointestinale forstyrrelser, vægtøgning, antidepressivt ophørssyndrom og søvnforstyrrelser mindsker og i nogle tilfælde ødelægger de ikke blot adhærensen, men forhindrer også fuldstændig remission. Faktisk er fuldstændig og vedvarende remission blevet hovedmålet i behandlingen af svær depressiv lidelse (MDD). Ufuldstændig remission betragtes som behandlingssvigt, idet restsymptomer er en forudsigelse for tilbagefald og tilbagefald.1 Derfor er der behov for nye farmakologiske enheder, som kan give lindring af sygdommen sammen med en betydelig reduktion af restsymptomer. Kandidater har f.eks. omfattet receptorantagonister til neurokinin 1 (NK1) og corticotropin releasing factor (CRF).2,3 Ingen af disse to klasser har imidlertid givet konsekvent positive resultater i kliniske forsøg, og begge virker også, om end indirekte, via monoaminerge mekanismer. En mere innovativ og lovende strategi er at basere antidepressiv behandling på regulering af cirkadiane rytmer. Det rationale, der førte til syntesen af Valdoxan (agomelatin S 20098), er baseret på den observation, at cirkadiske rytmer er forstyrrede hos deprimerede patienter4,5 , og at unormale rytmer spiller en central rolle for resultatet af depressive episoder. 6 Valdoxan er det første melatonergiske antidepressivum. Dets bindingsprofil adskiller sig fra alle andre antidepressiva. Valdoxan er en potent melatonerg MT1- og MT2-receptoragonist og en serotonerg 5HT2C-receptorantagonist. Som sådan repræsenterer det en ny farmakologisk tilgang til behandling af MDD.
Denne gennemgang fremhæver den innovation, som denne virkningsmekanisme udgør, opsummerer lægemidlets prækliniske og kliniske egenskaber og identificerer de egenskaber, der gør det muligt for denne nye tilgang til behandling af depression at sikre en bedre kvalitet af remission.

God kvalitet af remission opnås sjældent med konventionelle antidepressiva, hvilket tyder på, at andre mål end det monoaminerge system har nøglen til effektiv lægemiddelbehandling. Et nyt eksempel er regulering af den cirkadiske rytme, baseret på konstateringen af, at cirkadiske rytmer er forstyrrede hos deprimerede patienter, og at en sådan forstyrrelse er en vigtig faktor for resultatet af depressive episoder. Valdoxan (agomelatin) er det første melatonergiske antidepressivum. Som det første antidepressivum, der er en agonist ved melatonergiske MT1- og MT2-receptorer og en antagonist ved serotonerge 5HT2C-receptorer, har det en unik receptorprofil til regulering af forstyrrede døgnrytmer. Det har vist antidepressiv effektivitet i forhold til placebo på kort og lang sigt, uanset sygdommens sværhedsgrad, og det har også udkonkurreret venlafaxin og sertralin på flere vurderingsskalaer, især dem, der afspejler klinisk praksis. Effektiviteten er forbundet med unikke kliniske fordele som f.eks. ikke-sedativ regulering af søvn-væk-cyklus og forbedret funktion i dagtimerne allerede i den første behandlingsuge. Valdoxan nedsætter ikke libido eller seksuel funktion og fremkalder heller ikke antidepressivt ophørssyndrom eller vægtøgning, og det tolereres godt. Disse egenskaber gør det til en virkelig ny tilgang til depression, der giver tidlig symptomlindring inden for rammerne af en fuldstændig og vedvarende remission.
Medicographia. 2009;31:175-181. (se fransk resumé på side 181)

Nøgleord: indre ur; cirkadisk rytme; unik receptorprofil; antidepressiv virkning; remission; ophørssyndrom; seksuel funktion; kropsvægt; Valdoxan (agomelatin)

Farmakologiske egenskaber ved Valdoxan: en virkelig innovativ antidepressiv behandling

◆ Receptorprofil
Valdoxan binder stærkt til klonede humane MT1- og MT2-receptorer med affinitetsværdier (Ki) på 0.10 ±0,1 nM og 0,12 ±0,02 nM.7 Dens estimerede Ki for 5HT2C-receptorer er 710 nM (pKi=6,15 ±0,04).8 Inhibitoriske koncentration 50 (IC50) værdier for MT1, MT2 og 5HT2C-receptorer er 0,13, 0,47 og 270 nM (figur 1). Screening af over 80 receptorer og enzymer har ikke afsløret andre relevante affiniteter. I modsætning til SSRI fluoxetin påvirker Valdoxan (10-50 mg/kg intraperitonealt ) således hverken 5HT1A-receptortæthed eller basale elektrofysiologiske egenskaber og responser på 5HT1A-receptorstimulering i dorsal raphe (præsynaptiske receptorer) eller hippocampus (postsynaptiske receptorer).9 Valdoxan (10-40 mg/kg IP) påvirker heller ikke serotoninudstrømningen under akutte og kroniske forhold.8,10 Hos frit bevægende rotter øger det dopaminudstrømningen i frontalcortex og noradrenalinniveauerne i frontalcortex og hippocampus.


Figur 1. Receptorprofil af Valdoxan. Valdoxan er en agonist ved melatonergiske
MT1/MT2-receptorer og en antagonist ved 5HT2C-receptorer. Dens affinitet for andre receptorer eller transportørsteder er ubetydelig. IC50, hæmmende koncentration-50.

Denne virkning synes at være medieret af 5HT2C-receptorantagonisme. Der er ikke observeret nogen anden stigning i dopamin i andre hjerneområder, specifikt nucleus accumbens eller striatum.

◆ Valdoxan viser effekt i alle dyremodeller af depression
Valdoxan (10-50 mg/kg per os eller IP) har vist antidepressiv effekt i et omfattende og valideret batteri af dyremodeller11-14: fortvivlelsestest, olfaktorisk bulbectomi, transgene mus med glukokortikoidreceptormangel, uundgåelig aversiv lysstimulus, indlært hjælpeløshed og kronisk mild stress. I sidstnævnte model ophæver en melatonerg agonist den antidepressive virkning, der observeres om aftenen, men ikke den, der observeres om morgenen, hvilket klart viser, at den antidepressive virkning af Valdoxan kræver både melatonergiske og 5HT2C-receptorer.

◆ Resynkronisering af cirkadiske rytmer
◆ Resynkronisering i modeller af forstyrrelser i den cirkadiske rytme
Hos rotter resynkroniserer en enkelt eller gentagen dosering med Valdoxan (5- 10 mg/kg PO) lokomotorisk aktivitet i modeller af jetlag, blindhed og forsinket fase-søvn; det resynkroniserer også cirkadiske rytmer i to terapeutiske modeller: aldring og trypanosom-infektion.15-18
◆ Resynkronisering af cirkadiske rytmer i en dyremodel af depression
I en naturalistisk og velvalideret dyremodel af depression (den subdominante træspurv) resynkroniserer Valdoxan (40 mg/kg PO) kropstemperaturen, samtidig med at kropsvægt og urin-cortisol genoprettes. 19 Melatonin og 5HT2C-antagonister har ingen effekt i samme model.20
◆ Resynkronisering af cirkadiske rytmer hos raske frivillige
I raske frivillige inducerede kronisk eksponering for en terapeutisk dosis Valdoxan (50 mg) en ca. 2 timers faseforskud af kropstemperaturen og kortisolrytmen og en stigning i plasmavæksthormon. Der observeres ingen effekt på polysomnografiske variabler.21 Disse resultater forstærkes af virkningen af Valdoxan hos deprimerede patienter (se næste afsnit: Kliniske undersøgelser).

◆ Andre aktiviteter
En enkelt dosering med Valdoxan (10-40 mg/kg IP) har vist anxiolytisk aktivitet i elevated plus maze, social defeat model, Geller-Seifert- og Vogel-konflikttest og social interaktionstest. 5HT2C-antagonister er effektive i disse modeller, og melatonin er kun effektivt i elevated plus maze-testen.10,22 Kronisk aftendosering medValdoxan (40 mg/kg IP) øger celleproliferation, neurogenese og overlevelse af nydannede neuroner i hippocampus.23

◆ Virkningsmekanisme: en ny tilgang til depression
Valdoxan har vist sig at være effektivt i dyremodeller af depression, hvor melatonin og 5HT2C-receptorantagonister ikke har nogen effekt. De prækliniske undersøgelser viser, at denne virkning er afhængig af både melatonerg receptoragonisme og 5HT2C-receptorantagonisme. Resultaterne tyder på, at hverken affinitet for en af receptorerne alene eller en simpel kombination af de to farmakologiske aktiviteter er tilstrækkeligt til at give antidepressiv aktivitet. Receptorerne kan derfor virke i synergi (snarere end i kombination) for at opnå antidepressiv virkning via fuldstændig regulering af cirkadiske rytmer. Flere beviser underbygger denne foreslåede virkemåde: (i) høj MT1-, MT2- og 5HT2C-receptortæthed i suprachiasmatisk kerne og hippocampus24-26; (ii) involvering af alle disse receptorer i reguleringen af den cirkadiske rytme27,28; (iii) cirkadisk ekspression af MT1- og 5HT2C-receptorer29,30; og (iv) gavnlige virkninger på søvn ved melatonerg agonister og fremme af langsom bølgesøvn ved 5HT2C-receptorantagonister.27,31 Denne virkningsmekanisme repræsenterer en sand nyskabelse inden for antidepressiv behandling.

Kliniske undersøgelser: Valdoxan er et potent antidepressivt middel,
der giver hurtigere, fyldigere og mere vedvarende lindring

Tre kortvarige pivotalundersøgelser har påvist antidepressiv virkning i forhold til placebo, mens omfattende evalueringer har vist, at denne virkning er vedvarende på tværs af alle grader af depression. Effektiviteten er også blevet evalueret i head-to-head-sammenligninger i forhold til venlafaxin og sertralin.

◆ Overlegen effekt i forhold til placebo: korttidsundersøgelser
◆ Dosisundersøgelse
Dette var en international, dobbeltblind, randomiseret fase 2-undersøgelse med parallelgrupper med effekt over 8 uger hos 711 patienter med MDD (herunder bipolar II-sygdom) af Valdoxan 1-5 mg eller 25 mg givet om aftenen versus placebo med paroxetin 20 mg som intern validator32 . Effektmålet (gennemsnitligt fald i den samlede score på 17-punkts Hamilton Rating Scale for Depression ) bekræftede effekten af Valdoxan 25 mg i forhold til placebo (Ä 2,57; P = 0,034), hvilket også gjaldt for de sekundære endepunkter: Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS; P = 0,016), Clinical Global Impression- Severity (CGI-S) skala (P = 0,049), antal responders (61,5 % vs. 46,3 %; P = 0,036) og tid til første respons (P = 0,008).

◆ Studier med fleksibel dosis
To internationale, dobbeltblindede, randomiserede, parallelgruppestudier bekræftede den antidepressive effekt af Valdoxan 25 mg i forhold til placebo over 6 uger.33,34 Dosis kunne øges op til 50 mg, hvis forbedringen var utilstrækkelig (baseret på forudbestemte cut-offs på HAM-D17- og CGI-skalaen) efter 2 uger. Designet var unikt for så vidt som investigatorer og patienter var blindet for kriterierne for dosisforøgelsen og for selve forøgelsen, som blev udført via et interaktivt stemmesystem. I begge undersøgelser (n=23833 og n=21234) var Valdoxan mere effektivt end placebo med hensyn til den gennemsnitlige HAM-D score i både den samlede population (∆=3,44; P
Figur 2. Gennemsnitlig Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) total score (justeret for center og baseline; sidste observation fremført) i Valdoxan- (25-50 mg) og placebogrupperne i et randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppeforsøg. *P

Efter reference 33: Olié JP, Kasper S. Efficacy of Valdoxan, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:661-673.
Copyright © 2007, CINP.

◆ Efficacy in severe depression
I alle tre placebokontrollerede pivotale undersøgelser viste Valdoxan signifikant effekt i den svære subpopulation, uanset hvilke sværhedsgradskriterier der blev anvendt (baseline HAM-D score ≥25 eller HAM-D score ≥25 og CGI score ≥5). Metaanalyse af de samlede undersøgelsesdata (296 patienter randomiseret til Valdoxan og 295 til placebo) viste, at når populationen blev opdelt i undergrupper ved hjælp af stigende cut-off HAM-D-scorer (trinvis fra HAM-D ≥24 til HAM-D ≥30) ved inklusion, var der fortsat antidepressiv effekt uanset baseline-sværhedsgraden (∆=2.06; P=0,021 og ∆=4,45; P=0,025 for HAM-D cut-offs på 22-25 og >30) (Figur 3) (Figur 3).35


Figur 3. Sammenlagte resultater af positive placebokontrollerede undersøgelser af Valdoxan, der viser antidepressiv virkning hos svært deprimerede patienter. Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) forskel i forhold til placebo (6-8 uger; sidste observation fremført). Effekten af Valdoxan 25-50 mg opretholdes uanset sværhedsgrad ved inklusion.
Efter reference 35: Montgomery SA, Kasper S. Alvorlig depression og antidepressiva. Fokus på en pooled analyse af placebokontrollerede undersøgelser af agomelatin. Int Clin Psychopharmacol. 2007;22:283-291.
Copyright © 2007, Lippincott Williams and Wilkins.

◆ Overlegen effekt i forhold til placebo: langtidsundersøgelser
I en tilbagefaldsforebyggelsesundersøgelse randomiseredes responders til Valdoxan 25-50 mg efter 8-10 uger til at fortsætte Valdoxan eller placebo i 6 måneder (eller valgfrit 10 måneder).36,37 Forskellene i kumulative tilbagefaldsrater (21,7 % vs. 46,6 % og 23,9 % vs. 50 %) efter henholdsvis 6 og 10 måneder var meget signifikante: P◆ Efficacy versus venlafaxin og sertralin: kort- og langtidsundersøgelser
I en head-to-head sammenlignende undersøgelse randomiseredes patienter til Valdoxan 25-50 mg (n=163) og venlafaxin 75-150 mg (n=165) i et fleksibelt dosisdesign i 6 uger, der strækker sig op til 6 måneder.38 Forbedring på CGI-forbedringsskalaen (CGI-I) var meget større allerede i den første uge hos Valdoxan-patienterne (∆=0,39; 95 % konfidensinterval , 0,20-0,58; P◆ Anxiolytisk aktivitet
Valdoxan er ikke kun et effektivt antidepressivt middel, det lindrer også den tilknyttede angst, som det blev vist ved hjælp af Hamilton Anxiety Scale (HAMA) i en doseringsundersøgelse versus placebo (∆=3.43; P=0,011) og i metaanalysen af positive placebokontrollerede undersøgelser, hvor Valdoxan-patienter scorede signifikant bedre i forhold til placebo på de psykiske og somatiske angstpunkter (punkt 10 & 11) på HAM-D-skalaen, herunder patienter, der ikke var på sideløbende benzodiazepiner40 . Valdoxan klarede sig også bedre end sertralin med hensyn til HAMA-scoringer efter 6 uger (∆=2,36; 95 % CI, 0,45-4,26; P=0,016).39

Bedre kvalitet af remission med Valdoxan

Der ligger en egenskab bag Valdoxans antidepressive virkning, som ingen anden tilgængelig behandling deler: regulering af søvn-vågnrytmen, som supplerer og forbedrer en række lige så unikke kliniske fordele, der sikrer bedre kvalitet af remission. Sedation, somnolens om dagen, seksuel dysfunktion, antidepressivt ophørssyndrom og vægtøgning er alle bemærkelsesværdige ved deres fravær under Valdoxan-behandling, hvilket bidrager til en fremragende generel tolerabilitet.

◆ Regulering af søvn-vågnrytmen: unikt for Valdoxan
Som forventet ud fra dets farmakologiske profil genopretter Valdoxan den forstyrrede søvn-vågnrytme, som er et af de tidligste og mest invaliderende as- pekter ved depression. Valdoxan eliminerer også døsighed i dagtimerne. To undersøgelser har evalueret virkningen af Valdoxan på søvn-vågn-mønstre ved hjælp af objektive målinger (polysomnografi) og subjektive spørgeskemaer. Andre oplysninger er kommet fra subanalyser af HAM-D-søvnpunkterne i de pivotale undersøgelser.41

◆ Objektive undersøgelser
I den første undersøgelse42 modtog deprimerede patienter Valdoxan 25 mg om aftenen i 42 dage under åbne forhold med regelmæssig polysomnografi. Resultaterne viste øget søvneffektivitet (P=0,05), nedsat intrasøvnlig opvågning (P=0,041), øget langsombølgesøvn (stadie 3 og 4) både absolut (P=0,037) og i forhold til den samlede søvntid (P=0,022), fravær af ændring i den samlede hurtige øjenbevægelsessøvn og gradvis forbedring i delta-søvnforholdet. Omfordeling af langsombølgesøvn gennem natten normaliserede søvnarkitekturen.
Den head-to-head sammenligning versus sertralin anvendte actimetri til at påvise forbedring ved udgangen af uge 1 på Valdoxan i de objektive søvn-vågn-parametre søvn-effektivitet, søvnlatens og søvn-vågn-tid.43

◆ Subjektive undersøgelser
En 6-ugers randomiseret dobbeltblind undersøgelse sammenlignede effekten af Valdoxan 25-50 mg og venlafaxin 75- 150 mg på subjektiv søvnkvalitet og integritet af adfærd ved hjælp af Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ) og Visual Analog Scale (VAS).38


Figur 4. Effekter af Valdoxan 25-50 mg og venlafaxin 75-150 mg efter 1 uges behandling på det første punkt i Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ; “lethed til at falde i søvn”; venstre panel) og på funktion i dagtimerne (visuel analogskala ; højre panel). Valdoxan regulerer søvnen bedre end venlafaxin med forbedring af patienternes tilstand i dagtimerne fra den første behandlingsuge. Baseret på data fra reference 38.

Det viste signifikant større forbedring med Valdoxan i LSEQ-emnerne “at komme til at sove” (P=0,007) og “søvnkvalitet” (P=0,015) i uge 1. Denne effekt varede ved indtil behandlingens afslutning. Der blev også konstateret en signifikant større forbedring i “årvågenhed i dagtimerne” og “følelse af velvære” (P_0,001 i uge 1), hvilket indikerer en tidligere forbedring af funktionsevnen i dagtimerne (figur 4). Undersøgelsen versus sertralin replicerede disse resultater og viste tidligere forbedring i “at komme i søvn” (P
Figur 5. Kropsvægtsvariation sammenlignet mellem Valdoxan og placebo i sikkerhedssættene for major depressive lidelser (MDD) i langtidsstudier med placebokontrollerede forsøg. Variation i kropsvægt var tilsvarende sjældent forekommende i Valdoxan- og
placebogrupperne.

Leave a comment

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.