Kredit: Science Photo Library/Alamy Stock Photo

HIV fremkalder antistofresponser hos inficerede personer, men kun få af disse personer formår at producere antistoffer, der er i stand til at neutralisere virusset – og endnu færre producerer antistoffer, der kan neutralisere forskellige stammer af HIV. De første forsøg på at finde sådanne bredt neutraliserende antistoffer (bnAbs) går tilbage til begyndelsen af 1990’erne, hvor phagebiblioteker blev brugt til at identificere, isolere og forstærke antistoffer fra asymptomatiske personer med HIV-1-infektion. Yderligere antistoffer blev isoleret fra hybridomer. Forhåbningerne om at omsætte disse tidlige bnAbs til brug i passive immuniseringsstrategier blev imidlertid skuffet, da det blev klart, at de kun udviste en moderat bredde og styrke med hensyn til viral neutralisering.

Gennembrud måtte vente i næsten 20 år og blev i sidste ende lettet af udviklingen af kloning af enkeltcellede antistoffer, fremskridt inden for screeningsmetoder og en bedre forståelse af strukturelt bevarede epitoper på tværs af de forskellige cirkulerende stammer af HIV-1.

I 2009 anvendte Dennis Burton og medarbejdere en systematisk tilgang til at søge efter bnAbs i sera fra 1.800 HIV-1-inficerede personer. Dette blev efterfulgt af en højtydende neutraliseringsscreening af aktiverede hukommelses-B-celler fra et enkelt individ. Indsatsen viste sig at være det hele værd – de identificerede to bnAbs (PG9 og PG16) med bemærkelsesværdig styrke og bredde, idet de neutraliserede henholdsvis 73 % og 79 % af de testede vira. Det er interessant, at de to antistoffer var rettet mod en tidligere ubeskrevet epitop af HIV-1-hindehindeproteinet (Env), som er placeret inden for konserverede områder af de variable loops af gp120-underenheden af Env.

Fundet af disse antistoffer blev i 2010 fulgt op af en rapport af Gary Nabel, John Mascola og kolleger, der beskrev rationel design af prober til målrettet identifikation af bnAbs. På dette tidspunkt var et konserveret sted på gp120, som letter virusets binding til værtsreceptoren CD4, blevet identificeret som et fælles mål for naturligt forekommende bnAbs. Med ny indsigt i Env-strukturen og ved hjælp af computerassisteret proteindesign blev der designet antigenisk genopståede glykoproteiner, som specifikt bandt til neutraliserende antistoffer. Disse blev brugt til at screene sera for tilstedeværelsen af bnAbs og derefter til at screene for sonde-specifikke hukommelses-B-celler. Disse bestræbelser førte til identifikation af to antistoffer, VRC01 og VRC02, der neutraliserer over 90 % af alle større cirkulerende HIV-1-stammer.

En ledsagende artikel viste, at VRC01 havde gennemgået en omfattende affinitetsmodning, hvilket resulterede i et antistof, der delvist efterligner CD4’s interaktion med gp120. En lille forskydning i bindingen gør det muligt for det at overvinde den glykan- og konformationsmaskering, der mindsker andre antistoffers neutraliseringskapacitet.

Siden da er der blevet identificeret mange flere bnAbs, og de første kliniske undersøgelser er blevet iværksat. VRC01 og 3BNC117, et bnAb, der er rettet mod et lignende sted, kom først ind i klinikken i 2015-2016. De undertrykte virale titre hos hiv-inficerede personer i 6-10 uger, før viral rebound på grund af escape mutanter. Der blev opnået meget længere viral undertrykkelse i de seneste kombinationsforsøg. Hos patienter, der gennemgik en behandlingsafbrydelse fra antiretroviral terapi (ART), opnåede tre doser af 3BNC117 og 10-1074, et bnAb, der er rettet mod et andet sted i Env, en median på 21 ugers fuldstændig viral undertrykkelse før viral rebound. Det er opmuntrende, at der ikke blev påvist nogen virale flugtmutanter. Dette tyder på, at kombinationer af bnAbs giver varig kontrol i fravær af ART og derfor udgør en alternativ, mindre toksisk behandling.

En vaccine, der fremkalder bnAbs, ville være at foretrække frem for passiv behandling. Dette kunne give mulighed for en funktionel helbredelse af smittede personer og beskytte dem, der er i risiko for at blive smittet. I betragtning af bnAbs’ sjældenhed og kompleksitet (de indeholder typisk 40-100 somatiske mutationer og usædvanlige strukturelle træk) er det en usædvanlig stor udfordring at fremstille en sådan vaccine. Imidlertid har indsigt i deres udvikling, struktur og funktion samt de immunologiske mekanismer, der gør, at de opstår så sjældent, ført til udformning af lovende vaccinationsstrategier i dyremodeller.

Leave a comment

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.