3-Methylmethcathinon (3-MMC oder Metaphedron) ist nach dem Verbot von Mephedron zu einer der beliebtesten Freizeitdrogen weltweit geworden und wurde kürzlich für mehrere Vergiftungen und Todesfälle verantwortlich gemacht. Ziel dieser Studie war es, die Hepatotoxizität von 3-MMC zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden Hepatozyten der Wistar-Ratte durch Kollagenase-Perfusion isoliert, kultiviert und 24 Stunden lang in einem Konzentrationsbereich von 31 nM bis 10 mM 3-MMC ausgesetzt. Die modulierende Wirkung von Cytochrom P450 (CYP)-Inhibitoren auf die 3-MMC-Hepatotoxizität wurde bewertet. Die durch 3-MMC induzierte Toxizität wurde im Lysosom bei niedrigeren Konzentrationen (NOEC 312,5 µM) wahrgenommen als in den Mitochondrien (NOEC 379,5 µM) und der Zytoplasmamembran (NOEC 1,04 mM). Die Hemmung von CYP2D6 und CYP2E1 verringerte die Zytotoxizität von 3-MMC, wobei dieser Effekt bei der Hemmung von CYP2E1 nur bei Konzentrationen bis zu 1,3 mM beobachtet wurde. Ab 10 μM 3-MMC wurde ein signifikanter konzentrationsabhängiger Anstieg intrazellulärer reaktiver Spezies beobachtet; außerdem wurde ein konzentrationsabhängiger Rückgang der antioxidativen Glutathion-Abwehr beobachtet. Bei 10 μM waren die Aktivitäten von Caspase-3, Caspase-8 und Caspase-9 signifikant erhöht, was die Aktivierung sowohl des intrinsischen als auch des extrinsischen Apoptosewegs bestätigte. Die Kernmorphologie und die Bildung zytoplasmatischer saurer Vakuolen deuten auf das Vorherrschen von Nekrose und Autophagie bei Konzentrationen von mehr als 10 μM hin. Beim mitochondrialen Membranpotenzial wurden keine signifikanten Veränderungen beobachtet, aber das intrazelluläre ATP nahm bei 100 μM deutlich ab. Unsere Daten deuten auf eine Rolle des Stoffwechsels bei der Hepatotoxizität von 3-MMC hin, die offenbar sowohl durch autophagische als auch apoptotische/nekrotische Mechanismen ausgelöst wird. Diese Arbeit ist der erste Ansatz, um die Toxikologie von 3-MMC besser zu verstehen.

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