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HIV induziert Antikörperreaktionen bei infizierten Personen, aber nur wenige dieser Personen schaffen es, Antikörper zu produzieren, die das Virus neutralisieren können – und noch weniger produzieren Antikörper, die verschiedene HIV-Stämme neutralisieren können. Erste Versuche, solche breit neutralisierenden Antikörper (bnAbs) zu finden, gehen auf die frühen 1990er Jahre zurück, als Phagenbibliotheken verwendet wurden, um Antikörper von asymptomatischen Personen mit HIV-1-Infektion zu identifizieren, zu isolieren und zu amplifizieren. Weitere Antikörper wurden aus Hybridomen isoliert. Die Hoffnungen, diese frühen bnAbs für den Einsatz in passiven Immunisierungsstrategien zu nutzen, wurden jedoch enttäuscht, als sich herausstellte, dass sie nur eine mäßige Breite und Potenz zur Virusneutralisierung aufwiesen.

Der Durchbruch ließ fast 20 Jahre auf sich warten und wurde schließlich durch die Entwicklung des Klonens von Einzelzell-Antikörpern, Fortschritte bei den Screening-Methoden und ein besseres Verständnis der strukturell konservierten Epitope in den verschiedenen zirkulierenden HIV-1-Stämmen erleichtert.

Im Jahr 2009 suchten Dennis Burton und Mitarbeiter mit einem systematischen Ansatz nach bnAbs in den Seren von 1.800 HIV-1-infizierten Personen. Anschließend wurde ein Hochdurchsatz-Neutralisationsscreening von aktivierten Gedächtnis-B-Zellen einer Person durchgeführt. Der Aufwand hat sich gelohnt – es wurden zwei bnAbs (PG9 und PG16) mit bemerkenswerter Wirksamkeit und Reichweite identifiziert, die 73 % bzw. 79 % der getesteten Viren neutralisierten. Interessanterweise zielten die beiden Antikörper auf ein bisher unbeschriebenes Epitop des HIV-1-Hüllproteins (Env), das sich in konservierten Bereichen der variablen Schleifen der gp120-Untereinheit von Env befindet.

Auf die Entdeckung dieser Antikörper folgte 2010 ein Bericht von Gary Nabel, John Mascola und Mitarbeitern, in dem das rationale Design von Sonden für die gezielte Identifizierung von bnAbs beschrieben wurde. Zu diesem Zeitpunkt war eine konservierte Stelle auf gp120, die die Bindung des Virus an den Wirtsrezeptor CD4 erleichtert, als ein gemeinsames Ziel für natürlich vorkommende bnAbs identifiziert worden. Mit neuen Erkenntnissen über die Env-Struktur und unter Verwendung von computergestütztem Proteindesign wurden antigenisch umgestaltete Glykoproteine entwickelt, die spezifisch an neutralisierende Antikörper binden. Diese wurden zum Screening von Seren auf das Vorhandensein von bnAbs und anschließend zum Screening auf sondenspezifische Gedächtnis-B-Zellen verwendet. Diese Bemühungen führten zur Identifizierung von zwei Antikörpern, VRC01 und VRC02, die über 90 % aller wichtigen zirkulierenden HIV-1-Stämme neutralisieren.

In einer begleitenden Arbeit wurde gezeigt, dass VRC01 einer umfassenden Affinitätsreifung unterzogen wurde, was zu einem Antikörper führte, der die Interaktion von CD4 mit gp120 teilweise nachahmt. Eine leichte Verschiebung der Bindung ermöglicht es ihm, die Glykan- und Konformationsmaskierung zu überwinden, die die Neutralisierungskapazität anderer Antikörper beeinträchtigt.

Seitdem wurden viele weitere bnAbs identifiziert und die ersten klinischen Studien eingeleitet. VRC01 und 3BNC117, ein bnAb, das auf eine ähnliche Stelle abzielt, kamen 2015-2016 erstmals in die Klinik. Sie unterdrückten die Virustiter bei HIV-Infizierten für 6-10 Wochen, bevor es zu einem viralen Rebound aufgrund von Escape-Mutanten kam. In jüngsten Kombinationsstudien wurde eine wesentlich längere Virussuppression erreicht. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie (ART) unterbrochen hatten, erreichten drei Dosen von 3BNC117 und 10-1074, einem bnAb, das auf eine andere Stelle in Env abzielt, im Median 21 Wochen vollständige Virussuppression vor einem viralen Rebound. Erfreulicherweise wurden keine viralen Escape-Mutanten nachgewiesen. Dies deutet darauf hin, dass Kombinationen von bnAbs eine dauerhafte Kontrolle in Abwesenheit von ART bieten und somit eine alternative, weniger toxische Behandlung darstellen.

Ein Impfstoff, der bnAbs auslöst, wäre einer passiven Behandlung vorzuziehen. Dies könnte eine funktionelle Heilung von infizierten Personen ermöglichen und diejenigen schützen, die einem Infektionsrisiko ausgesetzt sind. Angesichts der Seltenheit und Komplexität von bnAbs (sie enthalten in der Regel 40-100 somatische Mutationen und ungewöhnliche strukturelle Merkmale) ist die Herstellung eines solchen Impfstoffs eine besondere Herausforderung. Die Erkenntnisse über ihre Entwicklung, Struktur und Funktion sowie über die immunologischen Mechanismen, die ihre Entstehung so selten machen, haben jedoch zur Entwicklung vielversprechender Impfstrategien in Tiermodellen geführt.

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