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El VIH induce respuestas de anticuerpos en los individuos infectados, pero sólo unos pocos de estos individuos consiguen producir anticuerpos capaces de neutralizar el virus, y aún menos producen anticuerpos que puedan neutralizar diferentes cepas del VIH. Los primeros intentos de encontrar estos anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs) se remontan a principios de la década de 1990, cuando se utilizaron bibliotecas de fagos para identificar, aislar y amplificar anticuerpos de individuos asintomáticos con infección por VIH-1. Otros anticuerpos se aislaron a partir de hibridomas. Sin embargo, las esperanzas de trasladar estos primeros bnAbs para su uso en estrategias de inmunización pasiva se desvanecieron cuando quedó claro que sólo mostraban una amplitud y potencia moderadas para la neutralización viral.

Los avances tuvieron que esperar casi 20 años y finalmente se vieron facilitados por el desarrollo de la clonación de anticuerpos unicelulares, los avances en los métodos de cribado y una mejor comprensión de los epítopos estructuralmente conservados en las diversas cepas circulantes del VIH-1.

En 2009, Dennis Burton y sus colaboradores utilizaron un enfoque sistemático para buscar bnAbs en el suero de 1.800 individuos infectados por el VIH-1. Esto fue seguido por una pantalla de neutralización de alto rendimiento de las células B de memoria activadas de un individuo. El esfuerzo mereció la pena: identificaron dos bnAbs (PG9 y PG16) con una potencia y amplitud notables, que neutralizaban el 73% y el 79% de los virus probados, respectivamente. Curiosamente, los dos anticuerpos se dirigían a un epítopo de la proteína de la envoltura (Env) del VIH-1 que no se había descrito anteriormente y que se encuentra en regiones conservadas de los bucles variables de la subunidad gp120 de Env.

El descubrimiento de estos anticuerpos fue seguido en 2010 por un informe de Gary Nabel, John Mascola y colaboradores que describía el diseño racional de sondas para la identificación dirigida de bnAbs. En ese momento, se había identificado un sitio conservado en la gp120, que facilita la unión del virus al receptor CD4 del huésped, como un objetivo común para los bnAbs naturales. Con nuevos conocimientos sobre la estructura del Env y utilizando el diseño de proteínas asistido por ordenador, se diseñaron glicoproteínas antigénicamente resurgidas que se unían específicamente a los anticuerpos neutralizantes. Éstas se utilizaron para examinar los sueros en busca de la presencia de bnAbs, y luego para examinar las células B de memoria específicas de la sonda. Estos esfuerzos condujeron a la identificación de dos anticuerpos, el VRC01 y el VRC02, que neutralizan más del 90% de las principales cepas del VIH-1 en circulación.

Un artículo adjunto mostró que el VRC01 había sido sometido a una amplia maduración por afinidad, lo que dio lugar a un anticuerpo que imita parcialmente la interacción del CD4 con la gp120. Un ligero cambio en la unión le permite superar el enmascaramiento glicano y conformacional que disminuye la capacidad de neutralización de otros anticuerpos.

Desde entonces, se han identificado muchos más bnAbs y se han iniciado los primeros estudios clínicos. VRC01 y 3BNC117, un bnAb que se dirige a un sitio similar, entraron por primera vez en la clínica en 2015-2016. Suprimieron los títulos virales en individuos infectados por el VIH durante 6-10 semanas, antes de que se produjera un rebote viral debido a los mutantes de escape. En ensayos combinados recientes se logró una supresión viral mucho más prolongada. En pacientes sometidos a la interrupción del tratamiento antirretroviral (TAR), tres dosis de 3BNC117 y 10-1074, un bnAb que se dirige a un sitio diferente en Env, lograron una mediana de 21 semanas de supresión viral completa antes del rebote viral. Resulta alentador que no se detectaran mutantes de escape viral. Esto indica que las combinaciones de bnAbs proporcionan un control duradero en ausencia de terapia antirretroviral y, por lo tanto, ofrecen un tratamiento alternativo y menos tóxico.

Preferible al tratamiento pasivo sería una vacuna que provocara bnAbs. Esto podría permitir una cura funcional de los individuos infectados y proteger a los que están en riesgo de infección. Dada la rareza y complejidad de los bnAbs (suelen contener entre 40 y 100 mutaciones somáticas y características estructurales inusuales), fabricar una vacuna de este tipo es un reto excepcional. Sin embargo, los conocimientos sobre su desarrollo, estructura y función, así como los mecanismos inmunológicos que hacen que su generación sea un acontecimiento tan raro, han permitido diseñar estrategias de vacunación prometedoras en modelos animales.

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