Palabras clave

Diabetes; gluconeogénesis; cetoacidosis

Introducción

Las emergencias diabéticas hiperglucémicas incluyen la cetoacidosis diabética (CAD) y el estado hiperglucémico hiperosmolar . El manejo de estas condiciones requiere una cuidadosa estrategia de hidratación para restaurar el volumen y mejorar la perfusión, la terapia de insulina intravenosa y la monitorización de los electrolitos .

Los criterios de diagnóstico de la CAD incluyen la presencia de glucosa en sangre > 250 mg/dL, un pH arterial ≤ 7,30, un nivel de bicarbonato ≤ 18 mEq/L y una brecha aniónica ajustada para la albúmina de más de 10-12 . Las cetonas positivas en suero y orina pueden apoyar aún más el diagnóstico de CAD . La CAD era una entidad mortal antes del descubrimiento de la insulina en 1920.

La CAD euglucémica (CADe), definida como la CAD sin hiperglucemia marcada, se considera clásicamente rara, pero esto es quizás el resultado de un sub-reconocimiento y sub-notificación . Se cree que la euDKA se ve favorecida por factores como el tratamiento parcial de la CAD, la restricción de alimentos, la ingesta de alcohol y la inhibición de la gluconeogénesis.

Los inhibidores del cotransportador de glucosa de sodio tipo 2 (SGLT2), como la dapagliflozina, la canagliflozina y la empagliflozina, disminuyen la reabsorción renal de glucosa, lo que da lugar a una mayor excreción urinaria de glucosa y a la consiguiente reducción de las concentraciones plasmáticas de glucosa y hemoglobina glucosilada. Varios metaanálisis han demostrado una mejora significativa del control glucémico en pacientes con DMT2 tratados con inhibidores del SGLT2 . Los inhibidores de SGLT2 se utilizan hoy en día como un nuevo tratamiento complementario en la diabetes tipo II y en la diabetes tipo I.

Se ha descrito recientemente que los inhibidores de SGLT2 se asocian con la cetoacidosis euromediterránea, sobre todo en la diabetes tipo I. Aquí, describimos un caso de un paciente con diabetes tipo II, mal alimentado y en tratamiento con un inhibidor de SGLT 2 que desarrolló euDKA. También revisamos la literatura sobre la euDKA, incluyendo su última asociación con los inhibidores de SGLT2.

Presentación del caso

El Sr. J.H. es un hombre de 59 años con Diabetes Mellitus tipo II (DMII) desde hace 10 años, mantenido con una combinación de Sitagliptina y Metformina 50/1000 dos veces al día, Glimeperida 4 mg diarios y Canagliflozina 100 mg diarios que fue añadida hace 1 mes por una glucemia mal controlada reflejada por una HbA1C del 10%.

Negó síntomas de hiperglucemia e hipoglucemia. No se toma el azúcar regularmente en casa y no refiere ninguna complicación micro o macrovascular documentada. Un mes antes de iniciar Canagliflozin, comenzó a quejarse de saciedad precoz, disminución de la ingesta oral, dolor y distensión abdominal, así como una pérdida de peso involuntaria de 10 kilogramos que requirió la reducción de sus agentes hipoglucemiantes orales durante las últimas 2 semanas y el ingreso en el servicio de urgencias (ED).

Al presentarse en el servicio de urgencias, tenía un aspecto caquéctico con una prominente pérdida de masa muscular. Su nivel de glucosa en sangre era de 256 mg/dl (bajó en 1 hora a 180 mg/dl sólo con fluidos intravenosos). Sus análisis mostraban una osmolalidad sérica medida de 277 mosm/kg y un sodio sérico de 132 mmol/L. Las cetonas en orina eran positivas y las cetonas en suero eran de 44,2 mg/dl.

Sus gases sanguíneos arteriales mostraron un PH de 7,38, PCO2 de 29 mmHg y PO2 de 79 mmHg y su bicarbonato sérico era de 14 mmol/L. Su brecha aniónica (AG) era de 23 (corregida a Albúmina 35 g/ L= 24,25): acidosis metabólica pura de alta brecha aniónica compensada por alcalosis respiratoria con Δanion gap/ Δbicarbonato de 1,4. También presentaba una leucocitosis significativa (19200) y fue ingresado para recibir antibióticos intravenosos y trabajar la ascitis.

Manejo en el hospital

Se consideró que la cetonemia se debía a la inanición y no a la cetoacidosis diabética porque la glucosa en sangre era en su mayoría inferior a 200. Al principio, sólo recibió líquidos intravenosos.

Al día siguiente, el bicarbonato mejoró a 16mmol/L con AG de 20 y cetonas de 36,8 mg/dl.

Al tercer día, el bicarbonato era de 19mmol/L con un AG de 19.

El día 4, a pesar de la hidratación intravenosa y la ingesta oral aceptable tras el drenaje de líquido ascítico, el bicarbonato descendió a 16 mmol/L, y el AG era de 27, y la glucosa estaba siempre por debajo de 200 mg/dl.

En ese momento, en vista del empeoramiento de la acidosis y el AG a pesar de la hidratación adecuada, se consideró que tenía una posible euDKA exacerbada por la disminución de la ingesta PO y la Canagliflozina. Se inició entonces un goteo de insulina intravenosa, y la repetición de las pruebas de laboratorio mostró una mejora drástica del AG y el bicarbonato (24 mmol/L) tras 6 horas de goteo de insulina y glucosa intravenosa (Figura 1).

Al día siguiente, debido a la normalidad del bicarbonato y la disminución del AG , se decidió suspender el goteo de insulina y cambiar a la forma subcutánea. Sin embargo, hubo una recaída en la acidosis (19 mmol/L) y en el AG , por lo que se reanudó el goteo de insulina (Figura 1).

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Figura 1: Lecturas de bicarbonato (línea azul) y de anión gap (línea roja) durante la estancia hospitalaria. La flecha azul se refiere a la institución del goteo de insulina.La flecha blanca se refiere a la interrupción del goteo de insulina.AG= Anion GapUnidad de bicarbonato= mmol/L

El mismo escenario volvió a ocurrir con la mejora de los parámetros anteriores después de la reinstitución del goteo de insulina (Figura 1).

Sin embargo, después de 48 horas de goteo de insulina, el paciente tuvo que dejar el hospital por razones personales. Fue dado de alta de Canagliflozin.

El examen de ascitis mostró metástasis peritoneal, y adenocarcinoma gástrico como posible neoplasia primaria.

Discusión

El malestar, la reducción de la ingesta de alimentos y la glucosuria conducen al desarrollo de la cetoacidosis en el paciente descrito.

De hecho, el Dr. J.F. Munro et al. describieron por primera vez la cetoacidosis en 1973 postulando que la patogénesis radica en una mayor pérdida urinaria de glucosa. Observaron que algunos de los pacientes identificados tienen una pérdida urinaria masiva de azúcar y una mayor tendencia a un bajo umbral renal a la glucosa que en otros.

Aunque la euDKA es rara, la baja ingesta calórica, la inanición, los vómitos persistentes y el embarazo pueden ser factores que contribuyan a su desarrollo. Además, la euDKA también se ha descrito en diabéticos insulinodependientes con depresión, alcohólicos, enfermedades de almacenamiento de glucógeno y enfermedades hepáticas crónicas, aparte de los casos de embarazadas.

Burge et al.en 1992 estudiaron el efecto de un ayuno de 32 horas en la tasa de deterioro metabólico en 10 sujetos sanos con diabetes mellitus tipo I y concluyeron que un ayuno de duración moderada, predispone a los pacientes con diabetes tipo I a la cetoacidosis euglucémica durante los períodos de deficiencia de insulina. Además, la disminución de las tasas de producción de glucosa hepática es responsable de los valores más bajos de glucosa en plasma observados durante el ayuno. Además, el desarrollo acelerado de la cetosis puede ser atribuible a los efectos de los niveles elevados de glucagón y/o catecolaminas sobre la lipólisis.

En 2008, Joseph et al. comunicaron el caso de un paciente con diabetes tipo I que presentaba euDKA secundaria a anorexia e inanición por depresión subyacente.

La euDKA se describe principalmente en la diabetes tipo I. De hecho, Thawabi et al. describieron en junio de 2015 dos casos de euDKA en pacientes por lo demás sanos con diabetes mellitus tipo 1 que habían disminuido la ingesta de hidratos de carbono en presencia de una hidratación adecuada y un grado de ingesta de insulina. Los factores desencadenantes fueron el absceso de la glándula de Bartholin y la pancreatitis.

La euDKA también puede ser la característica de presentación de una diabetes no reconocida.

Prater et al. en 2015 presentaron el caso de una paciente de 36 años con una historia conocida de alcoholismo que ingresó con acidosis metabólica y pancreatitis aguda y no se sabía que tenía diabetes. Posteriormente fue diagnosticada de euDKA y mejoró tras la instauración del protocolo de tratamiento . Del mismo modo, y para enfatizar la importancia del ayuno como desencadenante de la cetoacidosis, Bas et al. informaron en 2014 de un caso de cetoacidosis euglucémica resultante de una inanición prolongada durante el ayuno del Ramadán en un paciente varón de 14 años recién diagnosticado.

En la literatura, se encontró que el embarazo está asociado con la cetoacidosis, especialmente en el segundo y tercer trimestre. La aparición de CAD en el embarazo es una complicación urgente que compromete tanto al feto como a la madre, con una tasa de mortalidad perinatal de aproximadamente el 35%.

La reducción de la capacidad de amortiguación, la relativa resistencia a la insulina, el aumento de la lipólisis, la elevación de los ácidos grasos libres, la cetogénesis y la producción de lactógeno placentario, progesterona, cortisol e insulinasa, contribuyen a un estado diabetogénico y predisponen al desarrollo de CAD .

Por otra parte, la normoglucemia en la paciente embarazada con CAD parece tener varias explicaciones plausibles, incluyendo el aumento de la tasa metabólica y, por tanto, el riesgo de cetosis, la glucosuria por el aumento de la TFG no emparejado con el aumento de la absorción tubular, el aumento de la utilización de la glucosa y la hemodilución fisiológica.

El desarrollo de euDKA en pacientes con distrofia muscular de Duchenne también se informó en pacientes con diabetes tipo I y II . Los factores incriminados fueron la reducción de la masa muscular, el aumento de la grasa corporal y la inanición. Con la llegada de los inhibidores de SGLT2 que promueven la glucosuria, hay más casos de diabetes tipo II que se presentan con euDKA.

Peters et al.en julio de 2015 describieron nueve pacientes con inhibidores de SGLT2 que desarrollaron euDKA . Esta es la primera serie de casos que relaciona esta asociación. Anteriormente, Hayami et al. informaron del caso de una mujer diabética con síndrome de Prader-Willi y diabetes tipo II que desarrolló una cetoacidosis grave causada por el inhibidor de SGLT2, durante una dieta estricta baja en carbohidratos . St Hilaire et al. también informaron de un hombre con diabetes de tipo I y cetoacidosis que tomaba canagliflozina posiblemente con insulina.

El aumento del aclaramiento renal de la glucosa mediado por el inhibidor de SGLT-2 conduce a niveles de glucosa en sangre engañosamente bajos en el contexto de la enfermedad, y la reducción de las dosis de insulina en un momento de mayor resistencia a la insulina promueve la cetosis que resulta en la cetoacidosis. Además, el efecto diurético de los inhibidores de SGLT2 empeora el estado de depleción de volumen de los pacientes con CAD. La hipovolemia conduce a elevaciones de glucagón, cortisol y epinefrina, que aumentan aún más la resistencia a la insulina, la lipólisis y la cetogénesis.

Conclusión

Creemos que este caso se suma a los escasos casos notificados de euDKA en la diabetes de tipo 2 con inhibidores de SGLT2, lo que aumenta la concienciación sobre la necesidad de vigilar estrechamente a estos pacientes cuando se encuentran en situación crítica, vigilando los niveles de cetonas en orina y en sangre. Por lo tanto, en los pacientes diabéticos con inhibidores de SGLT2 con mala ingesta oral, la acidosis debe ser una señal de alarma para la euDKA.

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