La 3-metilmetcatinona (3-MMC o metafedrona) se ha convertido en una de las drogas recreativas más populares en todo el mundo tras la prohibición de la mefedrona, y recientemente ha sido considerada responsable de varias intoxicaciones y muertes. Este estudio tenía como objetivo evaluar la hepatotoxicidad de la 3-MMC. Para ello, se aislaron hepatocitos de rata Wistar mediante perfusión de colagenasa, se cultivaron y se expusieron durante 24 h a un rango de concentración que variaba entre 31 nM y 10 mM de 3-MMC. Se evaluaron los efectos moduladores de los inhibidores del citocromo P450 (CYP) sobre la hepatotoxicidad de la 3-MMC. La toxicidad inducida por la 3-MMC se percibió en el lisosoma a concentraciones más bajas (NOEC 312,5 µM), en comparación con la mitocondria (NOEC 379,5 µM) y la membrana citoplasmática (NOEC 1,04 mM). La inhibición de CYP2D6 y CYP2E1 disminuyó la citotoxicidad de la 3-MMC, aunque en el caso de la inhibición de CYP2E1 este efecto sólo se observó para concentraciones de hasta 1,3 mM. A partir de 10 μM de 3-MMC se observó un aumento significativo, dependiente de la concentración, de las especies reactivas intracelulares; también se observó una disminución, dependiente de la concentración, de las defensas antioxidantes del glutatión. A 10 μM, las actividades de la caspasa-3, la caspasa-8 y la caspasa-9 se elevaron significativamente, corroborando la activación de las vías de apoptosis intrínseca y extrínseca. La morfología nuclear y la formación de vacuolas ácidas citoplasmáticas sugieren la prevalencia de la necrosis y la autofagia a concentraciones superiores a 10 μM. No se observaron alteraciones significativas en el potencial de la membrana mitocondrial, pero el ATP intracelular disminuyó significativamente a 100 μM. Nuestros datos apuntan a un papel del metabolismo en la hepatotoxicidad de la 3-MMC, que parece desencadenarse tanto por mecanismos autofágicos como apoptóticos/necróticos. Este trabajo es la primera aproximación para comprender mejor la toxicología de la 3-MMC.

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