b y C . M u ñ o z , F r a n c e

A pesar de todos los tratamientos desarrollados en los últimos años, la depresión sigue siendo una enfermedad incapacitante. Los antidepresivos existentes tienen beneficios clínicos dispares y perfiles de efectos secundarios que a menudo perjudican la calidad de vida. En un principio se esperaba que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) soslayaran las desventajas de los antidepresivos tricíclicos (ATC) y de los inhibidores selectivos o no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO). La realidad es que, aunque los ISRS y/o los IRSN y otros antidepresivos de doble acción se toleran mejor, siguen teniendo efectos secundarios indeseables. La disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales, el aumento de peso, el síndrome de interrupción de los antidepresivos y los trastornos del sueño no sólo disminuyen y, en algunos casos, destruyen la adherencia, sino que también impiden la remisión completa. De hecho, la remisión completa y sostenida se ha convertido en el principal objetivo del tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). La remisión incompleta se considera un fracaso del tratamiento, y los síntomas residuales son un factor que predice la recaída y la recurrencia.1 De ahí la necesidad de nuevas entidades farmacológicas que puedan ofrecer alivio de la enfermedad junto con una reducción significativa de los síntomas residuales. Entre los candidatos se encuentran, por ejemplo, los antagonistas de los receptores de la neuroquinina 1 (NK1) y del factor liberador de corticotropina (CRF).2,3 Sin embargo, ninguna de las dos clases ha ofrecido resultados positivos constantes en los ensayos clínicos y ambas actúan también, aunque de forma indirecta, a través de mecanismos monoaminérgicos. Una estrategia más innovadora y prometedora consiste en basar la terapia antidepresiva en la regulación de los ritmos circadianos. El razonamiento que dio lugar a la síntesis de Valdoxan (agomelatina S 20098) se basa en la observación de que los ritmos circadianos están alterados en los pacientes deprimidos4,5 y que los ritmos anormales desempeñan un papel clave en el desenlace de los episodios depresivos. 6 Valdoxan es el primer antidepresivo melatonérgico. Su perfil de unión difiere del de todos los demás antidepresivos. Valdoxan es un potente agonista de los receptores melatonérgicos MT1 y MT2 y un antagonista de los receptores serotonérgicos 5HT2C. Como tal, representa un enfoque farmacológico novedoso para el tratamiento de la MDD.
Esta revisión destaca la innovación que representa este mecanismo de acción, resume las propiedades preclínicas y clínicas del fármaco e identifica las características que permiten que este nuevo enfoque del tratamiento de la depresión garantice una mejor calidad de la remisión.

La remisión de buena calidad rara vez se consigue con los antidepresivos convencionales, lo que sugiere que otros objetivos distintos del sistema monoaminérgico son la clave para una terapia farmacológica eficaz. Un ejemplo novedoso es la regulación del ritmo circadiano, basada en el hallazgo de que los ritmos circadianos están alterados en los pacientes deprimidos y que dicha alteración es un factor importante en el desenlace de los episodios depresivos. Valdoxan (agomelatina) es el primer antidepresivo melatonérgico. Al ser el primer antidepresivo que es agonista de los receptores melatonérgicos MT1 y MT2 y antagonista de los receptores serotonérgicos 5HT2C, tiene un perfil de receptor único para regular los ritmos circadianos alterados. Ha demostrado una eficacia antidepresiva frente al placebo a corto y largo plazo, independientemente de la gravedad de la enfermedad, y también ha superado a la venlafaxina y la sertralina en varias escalas de valoración, especialmente las que reflejan la práctica clínica. La eficacia se asocia con beneficios clínicos únicos, como la regulación no sedante del ciclo sueño-vigilia y la mejora del funcionamiento diurno ya en la primera semana de tratamiento. Valdoxan no deprime la libido ni la función sexual, ni induce el síndrome de interrupción de los antidepresivos ni el aumento de peso, y es bien tolerado. Estas características lo convierten en un enfoque verdaderamente novedoso de la depresión, que proporciona un alivio sintomático temprano en un marco de remisión completa y sostenida.
Medicographia. 2009;31:175-181. (ver resumen en francés en la página 181)

Palabras clave: reloj interno; ritmo circadiano; perfil de receptor único; eficacia antidepresiva; remisión; síndrome de interrupción; función sexual; peso corporal; Valdoxan (agomelatina)

Propiedades farmacológicas de Valdoxan: una terapia antidepresiva verdaderamente innovadora

◆ Perfil del receptor
Valdoxan se une fuertemente a los receptores humanos clonados MT1 y MT2 con valores de afinidad (Ki) de 0.10 ±0,1 nM y 0,12 ±0,02 nM.7 Su Ki estimado para los receptores 5HT2C es de 710 nM (pKi=6,15 ±0,04).8 Los valores de la concentración inhibitoria 50 (IC50) para los receptores MT1, MT2 y 5HT2C son de 0,13, 0,47 y 270 nM (Figura 1). El cribado de más de 80 receptores y enzimas no ha revelado otras afinidades relevantes. Así, a diferencia del ISRS fluoxetina, Valdoxan (10-50 mg/kg intraperitoneal) no afecta ni a la densidad de los receptores 5HT1A ni a las características electrofisiológicas basales ni a las respuestas a la estimulación de los receptores 5HT1A en el rafe dorsal (receptores presinápticos) o en el hipocampo (receptores postsinápticos).9 Tampoco afecta Valdoxan (10-40 mg/kg IP) al flujo de salida de serotonina en condiciones agudas y crónicas.8,10 En ratas que se mueven libremente, aumenta el flujo de salida de dopamina en la corteza frontal y los niveles de norepinefrina en la corteza frontal y el hipocampo.


Figura 1. Perfil de los receptores de Valdoxan. Valdoxan es un agonista de los receptores melatonérgicos
MT1/MT2 y un antagonista de los receptores 5HT2C. Su afinidad por otros receptores o sitios transportadores es insignificante. IC50, concentración inhibitoria-50.

Este efecto parece estar mediado por el antagonismo del receptor 5HT2C. No se ha observado ningún otro aumento de la dopamina en otras áreas cerebrales, concretamente en el núcleo accumbens o en el estriado.

◆ Valdoxan demuestra eficacia en todos los modelos animales de depresión
Valdoxan (10-50 mg/kg por vía oral o IP) ha mostrado eficacia antidepresiva en una batería completa y validada de modelos animales11-14: Prueba de desesperación, bulbectomía olfativa, ratones transgénicos con deficiencia de receptores de glucocorticoides, estímulo luminoso aversivo inevitable, indefensión aprendida y estrés leve crónico. En este último modelo, un agonista melatonérgico suprime el efecto antidepresivo observado por la noche, pero no el observado por la mañana, lo que demuestra claramente que la eficacia antidepresiva de Valdoxan requiere tanto los receptores melatonérgicos como los 5HT2C.

◆ Resincronización de los ritmos circadianos
◆ Resincronización en modelos de alteración del ritmo circadiano
En ratas, una dosis única o repetida de Valdoxan (5- 10 mg/kg PO) resincroniza la actividad locomotora en modelos de jet lag, ceguera y sueño de fase retardada; también resincroniza los ritmos circadianos en dos modelos terapéuticos: envejecimiento e infección por tripanosomas.15-18
◆ Resincronización de los ritmos circadianos en un modelo animal de depresión
En un modelo animal naturalista y bien validado de depresión (la musaraña arborícola subdominante), Valdoxan (40 mg/kg PO) resincroniza la temperatura corporal, al tiempo que restablece el peso corporal y el cortisol urinario. 19 La melatonina y los antagonistas del 5HT2C no tienen ningún efecto en el mismo modelo.20
◆ Resincronización de los ritmos circadianos en voluntarios sanos
En voluntarios sanos, la exposición crónica a una dosis terapéutica de Valdoxan (50 mg) indujo un adelanto de fase de aproximadamente 2 horas de la temperatura corporal y del ritmo del cortisol y un aumento de la hormona del crecimiento en plasma. No se observa ningún efecto sobre las variables polisomnográficas.21 Estos resultados se ven reforzados por el impacto de Valdoxan en pacientes deprimidos (véase la siguiente sección: Estudios clínicos).

◆ Otras actividades
La dosis única de Valdoxan (10-40 mg/kg IP) ha demostrado una actividad ansiolítica en el laberinto elevado plus, el modelo de derrota social, las pruebas de conflicto de Geller-Seifert y Vogel y las pruebas de interacción social. Los antagonistas de la 5HT2C son eficaces en estos modelos y la melatonina sólo lo es en la prueba del laberinto elevado.10,22 La dosis crónica nocturna de Valdoxan (40 mg/kg IP) aumenta la proliferación celular, la neurogénesis y la supervivencia de las neuronas recién formadas en el hipocampo.23

◆ Mecanismo de acción: un nuevo enfoque para la depresión
Valdoxan ha demostrado su eficacia en modelos animales de depresión en los que la melatonina y los antagonistas de los receptores 5HT2C no tienen efecto. Los estudios preclínicos muestran que esta eficacia depende tanto del agonismo del receptor melatonérgico como del antagonismo del receptor 5HT2C. Los resultados sugieren que ni la afinidad por cualquiera de los dos receptores por sí sola ni la simple combinación de ambas actividades farmacológicas bastan para proporcionar una actividad antidepresiva. Por lo tanto, los receptores podrían estar actuando en sinergia (más que en combinación) para lograr la eficacia antidepresiva mediante la regulación completa de los ritmos circadianos. Varias líneas de evidencia corroboran este modo de acción propuesto: (i) la elevada densidad de receptores MT1, MT2 y 5HT2C en el núcleo supraquiasmático y el hipocampo24-26; (ii) la implicación de todos estos receptores en la regulación del ritmo circadiano27,28; (iii) la expresión circadiana de los receptores MT1 y 5HT2C29,30; y (iv) los efectos beneficiosos sobre el sueño de los agonistas melatonérgicos y la promoción del sueño de onda lenta de los antagonistas de los receptores 5HT2C.27,31 Este mecanismo de acción representa una verdadera innovación en la terapia antidepresiva.

Estudios clínicos: Valdoxan es un potente antidepresivo,
proporcionando un alivio más rápido, completo y sostenido

Tres estudios pivotales a corto plazo han demostrado la eficacia antidepresiva frente a placebo, mientras que evaluaciones completas han demostrado que esta eficacia se mantiene en todos los grados de depresión. La eficacia también se ha evaluado en comparaciones frente a venlafaxina y sertralina.

◆ Eficacia superior a la del placebo: estudios a corto plazo
◆ Estudio de rango de dosis
Se trató de un estudio de eficacia internacional, doble ciego, aleatorizado, de fase 2 y de grupos paralelos, durante 8 semanas, en 711 pacientes con TDM (incluido el trastorno bipolar II) de Valdoxan 1-5 mg o 25 mg administrados por la noche frente a placebo, utilizando paroxetina 20 mg como validador interno.32 El criterio de valoración de la eficacia (disminución media de la puntuación total en la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton de 17 elementos) confirmó la eficacia de Valdoxan 25 mg frente a placebo (Ä 2,57; P=0,034), al igual que los criterios de valoración secundarios: Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS; P=0,016), escala de Impresión Clínica Global – Severidad (CGI-S) (P=0,049), número de respondedores (61,5% vs 46,3%; P=0,036) y tiempo hasta la primera respuesta (P=0,008).

◆ Estudios de dosis flexibles
Dos estudios internacionales, doble ciego, aleatorizados y de grupos paralelos confirmaron la eficacia antidepresiva de Valdoxan 25 mg frente a placebo durante 6 semanas.33,34 La dosis podía aumentarse hasta 50 mg si la mejoría era insuficiente (en base a los puntos de corte predeterminados en las escalas HAM-D17 y CGI) después de 2 semanas. El diseño era único, ya que los investigadores y los pacientes no conocían los criterios para el aumento de la dosis ni el propio aumento, que se realizaba mediante un sistema de voz interactivo. En ambos estudios (n=23833 y n=21234), Valdoxan fue más eficaz que el placebo en cuanto a la puntuación media de la HAM-D tanto en la población total (∆=3,44; P
Figura 2. Puntuaciones totales medias de la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton (HAM-D) (ajustadas por centro y línea de base; última observación llevada a cabo) en los grupos de Valdoxan (25-50 mg) y de placebo de un ensayo aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos. *P

Después de la referencia 33: Olié JP, Kasper S. Eficacia de Valdoxan, un agonista del receptor MT1/MT2 con propiedades antagonistas del 5-HT2C, en el trastorno depresivo mayor. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:661-673.
Copyright © 2007, CINP.

◆ Eficacia en la depresión grave
En los tres estudios pivotales controlados con placebo, Valdoxan mostró una eficacia significativa en la subpoblación grave, independientemente de los criterios de gravedad utilizados (puntuación HAM-D basal ≥25 o puntuación HAM-D ≥25 y puntuación CGI ≥5). El metanálisis de los datos del estudio conjunto (296 pacientes aleatorizados a Valdoxan y 295 a placebo) mostró que cuando la población se dividió en subgrupos utilizando puntuaciones HAM-D de corte creciente (escalonadamente desde HAM-D ≥24 a HAM-D ≥30) en el momento de la inclusión, la eficacia antidepresiva persistió independientemente de la gravedad basal (∆=2.06; P=0,021 y ∆=4,45; P=0,025 para los puntos de corte de HAM-D de 22-25 y >30) (Figura 3).35


Figura 3. Resultados agrupados de estudios positivos controlados con placebo sobre Valdoxan que muestran la eficacia antidepresiva en pacientes gravemente deprimidos. Diferencia de la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton (HAM-D) con respecto al placebo (6-8 semanas; última observación realizada). La eficacia de Valdoxan 25-50 mg se mantiene sea cual sea el grado de gravedad en el momento de la inclusión.
Después de la referencia 35: Montgomery SA, Kasper S. Depresión grave y antidepresivos. Enfoque en un análisis agrupado de estudios controlados con placebo sobre agomelatina. Int Clin Psychopharmacol. 2007;22:283-291.
Copyright © 2007, Lippincott Williams and Wilkins.

◆ Eficacia superior al placebo: estudios a largo plazo
Un estudio de prevención de recaídas aleatorizó a los respondedores a Valdoxan 25-50 mg después de 8-10 semanas para continuar con Valdoxan o placebo durante 6 meses (o 10 meses opcionales).36,37 Las diferencias en las tasas de recaída acumuladas (21,7% frente a 46,6% y 23,9% frente a 50%) a los 6 y 10 meses, respectivamente, fueron muy significativas: P◆ Eficacia frente a venlafaxina y sertralina: estudios a corto y largo plazo
Un estudio comparativo cara a cara aleatorizó a los pacientes a Valdoxan 25-50 mg (n=163) y venlafaxina 75-150 mg (n=165) en un diseño de dosis flexible durante 6 semanas que se extendió hasta 6 meses.38 La mejoría en la escala de mejora de la CGI (CGI-I) fue mucho mayor ya en la primera semana en los pacientes de Valdoxan (∆=0,39; intervalo de confianza del 95% , 0,20-0,58; P◆ Actividad ansiolítica
Valdoxan no sólo es un antidepresivo eficaz, sino que también alivia la ansiedad asociada, como se demostró mediante la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAMA) en un estudio de dosificación frente a placebo (∆=3.43; P=0,011), y en el metaanálisis de estudios positivos controlados con placebo en los que los pacientes de Valdoxan obtuvieron puntuaciones significativamente mejores frente a placebo en los ítems de ansiedad psíquica y somática (ítems 10 & 11) de la escala HAM-D, incluyendo a pacientes que no tomaban benzodiacepinas concomitantes.40 Valdoxan también superó a la sertralina en cuanto a las puntuaciones de HAMA a las 6 semanas (∆=2,36; IC del 95%, 0,45-4,26; P=0,016).39

Mejor calidad de remisión con Valdoxan

En la eficacia antidepresiva de Valdoxan subyace una propiedad que no comparte ningún otro tratamiento disponible: la regulación del ritmo sueño-vigilia, que complementa y potencia una serie de beneficios clínicos igualmente únicos que aseguran una mejor calidad de remisión. La sedación, la somnolencia diurna, la disfunción sexual, el síndrome de interrupción de los antidepresivos y el aumento de peso destacan por su ausencia en el tratamiento con Valdoxan, lo que contribuye a una excelente tolerabilidad general.

◆ Regulación del ritmo sueño-vigilia: exclusiva de Valdoxan
Como era de esperar por su perfil farmacológico, Valdoxan restablece el ritmo alterado de sueño-vigilia, que es uno de los aspectos más tempranos e incapacitantes de la depresión. Valdoxan también elimina la somnolencia diurna. Dos estudios han evaluado el efecto de Valdoxan en los patrones de sueño-vigilia utilizando medidas objetivas (polisomnografía) y cuestionarios subjetivos. Otra información ha procedido del subanálisis de los ítems del sueño HAM-D en los estudios pivotales.41

◆ Estudios objetivos
En el primer estudio,42 los pacientes deprimidos recibieron Valdoxan 25 mg por la noche durante 42 días en condiciones abiertas con polisomnografía regular. Los resultados mostraron un aumento de la eficiencia del sueño (P=0,05), una disminución de los despertares durante el sueño (P=0,041), un aumento del sueño de ondas lentas (estadios 3 y 4) tanto en términos absolutos (P=0,037) como en relación con el tiempo total de sueño (P=0,022), ausencia de cambios en el sueño total de movimientos oculares rápidos y una mejora gradual de la proporción de sueño delta. La redistribución del sueño de ondas lentas a lo largo de la noche normalizó la arquitectura del sueño.
La comparación frente a sertralina utilizó la actimetría para demostrar la mejora al final de la semana 1 de Valdoxan en los parámetros objetivos de eficiencia del sueño, latencia del sueño y tiempo de sueño-vigilia.43

◆ Estudios subjetivos
Un estudio aleatorizado doble ciego de 6 semanas de duración comparó el efecto de Valdoxan 25-50 mg y venlafaxina 75- 150 mg sobre la calidad subjetiva del sueño y la integridad del comportamiento utilizando el Cuestionario de Evaluación del Sueño de Leeds (LSEQ) y la Escala Visual Analógica (EVA).38


Figura 4. Efectos de Valdoxan 25-50 mg y venlafaxina 75-150 mg tras 1 semana de tratamiento sobre el primer ítem del Cuestionario de Evaluación del Sueño de Leeds (LSEQ; «facilidad para conciliar el sueño»; panel izquierdo) y sobre el funcionamiento diurno (Escala Visual Analógica ; panel derecho). Valdoxan regula el sueño mejor que la venlafaxina, con una mejora del estado diurno de los pacientes desde la primera semana de tratamiento. Basado en los datos de la referencia 38.

Mostró una mejoría significativamente mayor con Valdoxan en los ítems del LSEQ «conseguir dormir» (P=0,007) y «calidad del sueño» (P=0,015) en la semana 1. Este efecto persistió hasta el final del tratamiento. También se observó una mejora significativamente mayor en el «estado de alerta diurno» y la «sensación de bienestar» (P_0,001 en la semana 1), lo que indica una mejora más temprana del funcionamiento diurno (Figura 4). El estudio frente a la sertralina replicó estos resultados, mostrando una mejora más temprana en «conciliar el sueño» (P
Figura 5. Variación del peso corporal comparada entre Valdoxan y placebo en los conjuntos de seguridad del trastorno depresivo mayor (TDM) de los ensayos a largo plazo controlados con placebo. La variación del peso corporal fue igualmente infrecuente en los grupos de Valdoxan y
placebo.

Dejar un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.