Keywords

Diabetes; glukoneogeneesi; ketoasidoosi

Introduction

Hyperglykeemisiin diabeettisiin hätätilanteisiin kuuluvat diabeettinen ketoasidoosi (DKA) ja hyperosmolaarinen hyperglykeeminen tila . Näiden tilojen hoito edellyttää huolellista nesteytysstrategiaa tilavuuden palauttamiseksi ja perfuusion parantamiseksi, suonensisäistä insuliinihoitoa ja elektrolyyttien seurantaa .

DKA:n diagnostisiin kriteereihin kuuluvat veren glukoosipitoisuus > 250 mg/dl, valtimon pH ≤ 7,30, bikarbonaattipitoisuus ≤ 18 mEq/L ja albumiini-anioniaukko, joka on yli 10-12 . Positiiviset seerumin ja virtsan ketonit voivat edelleen tukea DKA-diagnoosia . DKA oli kohtalokas ennen insuliinin keksimistä vuonna 1920.

Euglykeemistä DKA:ta (euDKA), joka määritellään DKA:ksi ilman merkittävää hyperglykemiaa, pidetään klassisesti harvinaisena, mutta tämä on ehkä seurausta liian vähäisestä tunnistamisesta ja liian vähäisestä raportoinnista . EuDKA:n uskotaan helpottavan sellaiset tekijät kuin DKA:n osittainen hoito, ruoan rajoittaminen, alkoholin saanti ja glukoneogeneesin estäminen .

Natriumglukoosin ko-transportteri tyyppi 2:n (SGLT2) estäjät, kuten dapagliflotsiini, kanagliflotsiini ja empagliflotsiini, vähentävät glukoosin reabsorptiota munuaisten kautta, mikä johtaa lisääntyneeseen glukoosin erittymiseen virtsan kautta ja sitä seuraavaan plasman glukoosin ja glukosyloidun hemoglobiinin konsentraatiokertoimen pienenemiseen . Useat metaanalyysit ovat osoittaneet, että SGLT2-estäjillä hoidettujen T2DM-potilaiden glykeeminen kontrolli on parantunut merkittävästi . SGLT2:n estäjiä käytetään nykyään uutena lisähoitona tyypin II ja tyypin I diabeteksessa .

SGLT2:n estäjien on äskettäin kuvattu liittyvän euDKA:han enemmän tyypin I diabeteksessa . Tässä kuvaamme tapauksen, jossa SGLT2-estäjää käyttävä huonosti ravittu, tyypin II diabetesta sairastava potilas sai euDKA:n. Käymme myös läpi euDKA:ta koskevaa kirjallisuutta, mukaan lukien sen uusin yhteys SGLT2-estäjiin.

Tapauksen esittely

Mr. J.H. on 59-vuotias mies, jolla on ollut tyypin II diabetes Mellitus (DMII) 10 vuoden ajan ja jota on hoidettu sitagliptiinin ja metformiinin yhdistelmällä 50/1000 kahdesti vuorokaudessa, glimeperidillä 4 mg vuorokaudessa ja kanagliflotsiinilla 100 mg vuorokaudessa, joka lisättiin 1 kuukausi sitten huonosti hallittuun glykemiaan, joka näkyi 10 %:n suuruisena HbA1C:nä.

Hän on kiistänyt hyperglykemia- ja hypoglykemiaoireet. Hän ei mittaa sokeriarvojaan säännöllisesti kotona eikä raportoi mistään dokumentoidusta mikro- tai makrovaskulaarisesta komplikaatiosta. Kuukautta ennen kanagliflotsiinin aloittamista hän alkoi valittaa varhaista kylläisyyttä, suun kautta tapahtuvan syömisen vähenemistä, vatsakipua ja turvotusta sekä 10 kilon tahatonta painonpudotusta, mikä edellytti suun kautta otettavien hypoglykemialääkkeiden vähentämistä viimeisten kahden viikon aikana ja päivystyspoliklinikan kautta tapahtuvaa sisäänpääsyä.

Päivystyspoliklinikalle saapuessaan hän näytti kakektiselta ja hänellä oli huomattavaa lihaskatoa. Hänen verensokeriarvonsa oli 256 mg/dl (laski 1 tunnissa 180 mg/dl:iin pelkällä suonensisäisellä nesteytyksellä). Laboratoriotutkimuksissa seerumin osmolaliteetti oli 277 mosm/kg ja seerumin natrium 132 mmol/l. Virtsan ketonit olivat positiiviset ja seerumin ketonit olivat 44,2 mg/dl.

Hänen valtimoverikaasujensa PH oli 7,38, PCO2 29 mmHg ja PO2 79 mmHg, ja seerumin bikarbonaatti oli 14 mmol/l. Hänen anionivälinsä (AG) oli 23 (korjattu albumiinilla 35 g/l = 24,25): puhdas suuren anionivälin metabolinen asidoosi, jota kompensoi hengitysalkaloosi, jossa Δanionivälin/ Δbikarbonaatin suhde oli 1,4. Hänellä oli myös merkittävä leukosytoosi (19200), ja hänet otettiin sairaalahoitoon suonensisäistä antibioottikuuria ja askitesin tutkimista varten.

Sairaalahoito

Ketonemian katsottiin johtuvan nälkäkuolemasta eikä diabeettisesta ketoasidoosista, koska veren glukoosipitoisuus oli useimmiten alle 200. Aluksi hän sai vain suonensisäistä nestettä.

Seuraavana päivänä bikarbonaatti parani 16mmol/l:aan, AG oli 20 ja ketoaineet 36,8 mg/dl.

Kolmantena päivänä bikarbonaatti oli 19mmol/l ja AG 19.

Päivänä 4, huolimatta suonensisäisestä nesteytyksestä ja hyväksyttävästä oraalisesta ravinnonsaannista askituksen nestetyhjennyksen jälkeen, bikarbonaatti laski 16 mmol/L:ään ja AG oli 27, ja glukoosi oli aina alle 200 mg/dl.

Tässä vaiheessa, kun otettiin huomioon asidoosin ja AG:n paheneminen riittävästä nesteytyksestä huolimatta, katsottiin, että hänellä oli mahdollinen euDKA, jota vähentynyt oraalinen ravinnonsaanti ja canagliflotsiini olivat pahentaneet. Tämän jälkeen hänelle aloitettiin insuliinitiputus, ja toistetut laboratoriotutkimukset osoittivat AG:n ja bikarbonaatin dramaattista paranemista (24 mmol/l) 6 tunnin insuliinitiputuksen ja suonensisäisen glukoosin antamisen jälkeen (kuva 1).

Seuraavana päivänä insuliinitiputus päätettiin keskeyttää normaalin bikarbonaatin ja alhaisemman AG:n vuoksi ja siirryttiin käyttämään insuliinitiputusta ihonalaisessa muodossa. Asidoosi (19 mmol/l) ja AG kuitenkin uusiutuivat , joten insuliinitiputus aloitettiin uudelleen (kuva 1).

archivesofmedicine-readings-during-hospital

Kuva 1: Bikarbonaatti- (sininen viiva) ja anionivälilukemat (punainen viiva) sairaalassaoloaikana. Sininen nuoli viittaa insuliinitiputuksen aloittamiseen.valkoinen nuoli viittaa insuliinitiputuksen lopettamiseen.AG= Anion GapBikarbonaattiyksikkö= mmol/L

Sama skenaario toistui uudelleen, ja aiemmat parametrit paranivat sen jälkeen, kun insuliinitiputus oli aloitettu uudelleen (kuva 1).

Potilas joutui kuitenkin lähtemään sairaalasta henkilökohtaisista syistä 48 tunnin insuliinitiputuksen jälkeen. Hänet kotiutettiin Canagliflozinin käytöstä.

Askiteksen tutkiminen osoitti peritoneaalisia etäpesäkkeitä ja mahalaukun adenokarsinoomaa mahdollisena primaarisena maligniteettina.

Keskustelu

Sairaus, ruoan saannin väheneminen ja glykosuria johtivat euDKA:n kehittymiseen raportoidulla potilaalla.

Tosiasiassa tohtori J.F. Munro ym. kuvasivat ensimmäisen kerran euDKA:n vuonna 1973 ja postuloivat, että patogeneesi piilee suuremmassa glukoosin häviämisessä virtsasta . He havaitsivat, että joillakin tunnistetuista potilaista on massiivinen virtsan kautta tapahtuva sokerin menetys ja suurempi taipumus matalaan munuaiskynnykseen glukoosille kuin toisilla .

Vaikka euDKA on harvinainen, vähäinen kalorien saanti, nälkiintyminen, jatkuva oksentelu ja raskaus voivat olla myötävaikuttavia tekijöitä sen kehittymisessä . Lisäksi euDKA:ta on raportoitu myös insuliinista riippumattomilla diabeetikoilla, joilla on masennus, alkoholisteilla, glykogeenin varastointisairauksilla ja kroonisilla maksasairauksilla, lukuun ottamatta raskaana olevia tapauksia .

Burge ym. tutkivat vuonna 1992 32 tunnin paaston vaikutusta aineenvaihdunnan heikkenemisnopeuteen 10:llä terveellä koehenkilöllä, joilla oli tyypin I diabetes mellitus, ja päättelivät, että kohtuullisen pitkäkestoinen paasto altistaa tyypin I diabetesta sairastavat potilaat euglykeemiselle ketoaasikoosille insuliininpuutosjaksojen aikana . Lisäksi maksan glukoosituotannon väheneminen on vastuussa paaston aikana havaituista alhaisemmista plasman glukoosiarvoista . Lisäksi ketoosin nopeutunut kehittyminen voi johtua kohonneiden glukagoni- ja/tai katekoliamiinipitoisuuksien vaikutuksista lipolyysiin .

Joseph ym. raportoivat vuonna 2008 tapauksesta, jossa tyypin I diabetesta sairastavalla potilaalla esiintyi euDKA, joka oli seurausta taustalla olevasta masennuksesta johtuvasta anoreksiasta ja nälkiintyneisyydestä .

EuDKA:ta kuvataan pääasiassa tyypin I diabeteksessa . Itse asiassa Thawabi et al. kuvasivat kesäkuussa 2015 kaksi euDKA-tapausta muuten terveillä tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla, joilla hiilihydraattien saanti oli vähentynyt riittävän nesteytyksen ja jonkinasteisen insuliinin saannin yhteydessä. Laukaisevina tekijöinä olivat Bartholinin rauhasen absessi ja haimatulehdus .

EuDKA voi olla myös tunnistamattoman diabeteksen oireena.

Prater ym. esittelivät vuonna 2015 tapauksen, jossa 36-vuotias potilas, jolla oli tiedossa oleva alkoholismihistoria, otettiin hoitoon metabolisen asidoosin ja akuutin haimatulehduksen vuoksi, eikä hänellä tiedetty olevan diabetes. Hänellä diagnosoitiin myöhemmin euDKA ja hänen tilansa parani hoitoprotokollan aloittamisen jälkeen . Vastaavasti ja korostaakseen paaston merkitystä euDKA:n laukaisijana Bas ym. raportoivat vuonna 2014 tapauksesta, jossa euglykeeminen DKA oli seurausta pitkään jatkuneesta nälänhädästä ramadanin paaston aikana äskettäin diagnosoidulla 14-vuotiaalla miespotilaalla.

Kirjallisuudessa raskauden on todettu liittyvän euDKA:han erityisesti toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella. DKA:n esiintyminen raskauden aikana on kiireellinen komplikaatio, joka vaarantaa sekä sikiön että äidin, ja perinataalikuolleisuus on noin 35 % .

Puskurikapasiteetin väheneminen, suhteellinen insuliiniresistenssi, tehostunut lipolyysi, kohonneet vapaat rasvahapot, ketogeneesi ja istukan laktogeenin, progesteronin, kortisolin ja insulinaasin tuotanto edistävät diabetogeenista tilaa ja altistavat DKA:n kehittymiselle .

Toisaalta DKA:ta sairastavan raskaana olevan potilaan normoglykemialle näyttää olevan useita uskottavia selityksiä, mukaan lukien lisääntynyt aineenvaihduntanopeus ja siten ketoosin riski, glykosuria, joka johtuu lisääntyneestä GFR:stä, jota ei vastaa lisääntynyt tubulaarinen imeytyminen, lisääntynyt glukoosin hyväksikäyttö ja fysiologinen hemodiluutio .

EuDKA:n kehittyminen Duchenne-lihasdystrofiaa sairastavilla potilailla on raportoitu myös potilailla, joilla on tyypin I- ja tyypin II-diabeteksen . Syyllisiä tekijöitä olivat vähentynyt lihasmassa, lisääntynyt kehon rasva ja nälänhätä .

Kautta vuosien euDKA liittyi useimmiten tyypin I diabetekseen. Glykosuriaa edistävien SGLT2-estäjien tulon myötä yhä useammassa tyypin II diabetestapauksessa esiintyy euDKA:ta.

Peters ym. kuvasivat heinäkuussa 2015 yhdeksän SGLT2-estäjiä käyttävää potilasta, joille kehittyi euDKA . Tämä on ensimmäinen tähän yhteyteen liittyvä tapaussarja. Sitä ennen Hayami ym. raportoivat tapauksen diabeetikkonaisesta, jolla oli Prader-Willin oireyhtymä ja tyypin II diabetes ja jolle kehittyi SGLT2-estäjän aiheuttama vaikea ketoasidoosi tiukan vähähiilihydraattisen ruokavalion aikana . St Hilaire et al. raportoivat myös tyypin I diabetesta ja euDKA:ta sairastavasta miehestä, joka käytti kanagliflotsiiniä mahdollisesti yhdessä insuliinin kanssa.

SGLT- 2 -estäjän välittämä lisääntynyt glukoosin munuaispuhdistuma johtaa sairauden yhteydessä harhaanjohtavan alhaisiin verenglukoosipitoisuuksiin, ja pienemmät insuliiniannokset kohonneen insuliiniresistenssin aikana edistävät ketoosia, joka johtaa euDKA:han . Lisäksi SGLT2-estäjien diureettinen vaikutus pahentaa DKA-potilaiden tilavuusvajetta. Hypovolemia saa aikaan glukagonin, kortisolin ja adrenaliinin kohoamisen, mikä lisää entisestään insuliiniresistenssiä, lipolyysiä ja ketogeneesiä .

Johtopäätökset

Me uskomme, että tämä tapaus lisää niukasti raportoituja tapauksia euDKA:n esiintymisestä tyypin 2 diabeetikoilla, jotka ovat saaneet käyttöönsä SGLT2:n estäjiä, ja lisää entisestään tietoisuutta siitä, että kriittisen sairauden aikana on syytä seurata tarkoin näiden potilaiden tilannetta ja seurata virtsan- ja veren ketoaineita. Näin ollen SGLT2-estäjiä käyttävillä diabeetikoilla, joilla on huono suun kautta tapahtuva saanti, asidoosin pitäisi nostaa punainen lippu euDKA:n varalta.

  1. Beltran G (2014) Diabetic emergencies: new strategies for an old disease. Emerg Med Pract 16: 1-19.
  2. Rosival V1 (2014) Aikuisten diabeettisen ketoasidoosin hoito. Diabetes MetabSyndrObes 7: 571-573.
  3. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, Cohan P, Diner JC ym (2015) Euglykeeminen diabeettinen ketoasidoosi: A Potential Complication of Treatment with Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition. Diabetes Care.
  4. Nauck MA (2014) Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Drug Des DevelTher 8: 1335-1380.
  5. Munro JF, Campbell IW, McCuish AC, Duncan LJ (1973) Euglykeeminen diabeettinen ketoasidoosi. Br Med J 2: 578-580.
  6. Akbay S, Yel A,YildirimerÜ, Can S, Dündar B(2013) Diabeettinen ketoasidoosi, jossa esiintyy pseudonormoglykemiaa 15-vuotiaalla tytöllä, jolla on tyypin 1 diabetes mellitus. J Clin Res PediatrEndocrinol 5: 133-135.
  7. Bas VN, Uytun S, Torun YA (2015) Diabeettinen euglykeeminen ketoasidoosi äskettäin diagnosoidussa tyypin 1 diabetes mellituksessa Ramadan-paaston aikana. J PediatrEndocrinolMetab. 28:333-335.
  8. Burge MR, Hardy KJ, Schade DS (1993) Lyhytaikainen paasto on mekanismi euglykeemisen ketoasidoosin kehittymiselle insuliinin puutteen aikana. J ClinEndocrinolMetab 76: 1192-1198.
  9. Joseph F, Anderson L, Goenka N, Vora J (2009) Nälän aiheuttama todellinen diabeettinen euglykeeminen ketoasidoosi vaikeassa masennuksessa. J Gen Intern Med 24: 129-131.
  10. Thawabi M,Studyvin S1 (2015) Euglykeeminen diabeettinen ketoasidoosi, diabeettisen ketoasidoosin harhaanjohtava esitys. N Am J Med Sci 7: 291-294.
  11. Prater J,Chaiban J (2014) Euglykeeminen diabeettinen ketoasidoosi, johon liittyy akuutti haimatulehdus potilaalla, jolla ei tiedetä olevan diabetesta. EndocrPract.
  12. Guo RX, Yang LZ, Li LX, Zhao XP (2008) Raskaudenaikainen diabeettinen ketoasidoosi esiintyy yleensä matalammilla verensokeriarvoilla: tapaus-kontrollitutkimus ja tapausselostus euglykeemisestä diabeettisesta ketoasidoosista raskauden aikana. J ObstetGynaecol Res 34:324-330.
  13. Braithwaite SS, Lange CF, Klamut M (1987) Euglykeeminen diabeettinen ketoasidoosi Duchennen lihasdystrofiassa. Diabetes Care 10: 540-541.
  14. Lee SH, Park JH, Hong MK (2011) Todellinen euglykeeminen diabeettinen ketoasidoosi henkilöllä, jolla oli tyypin 2 diabetes ja Duchennen lihasdystrofia. Diabetes Res ClinPract 92:e7-e8.
  15. Hayami T, Kato Y, Kamiya H (2015) Natrium-glukoosi-kotransporter2:n estäjän aiheuttama ketoasidoositapaus diabeetikkopotilaalla, jolla on vähähiilihydraattinen ruokavalio. J Diabetes 6: 587-590.
  16. St Hilaire R, Costello H (2014) Prescriber beware: raportti natriumglukoosi-kotransporter2:n estäjän käytön haittavaikutuksesta potilaalle, jolla on vasta-aihe. Am J Emerg Med.

Leave a comment

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.