Credit: Science Photo Library/Alamy Stock Photo

HIV saa tartunnan saaneissa yksilöissä aikaan vasta-ainevasteet, mutta vain harvat näistä yksilöistä onnistuvat tuottamaan vasta-aineita, jotka kykenevät neutralisoimaan viruksen – ja vieläkin harvemmat tuottavat sellaisia vasta-aineita, jotka kykenevät neutralisoimaan HI-viruksen eri kantoja. Ensimmäiset yritykset löytää tällaisia laajasti neutraloivia vasta-aineita (bnAbs) ajoittuvat 1990-luvun alkupuolelle, jolloin faagikirjastojen avulla tunnistettiin, eristettiin ja monistettiin vasta-aineita oireettomista HIV-1-infektion saaneista henkilöistä. Muita vasta-aineita eristettiin hybridoomista. Toiveet siitä, että näitä varhaisia bnAbseja voitaisiin käyttää passiivisessa immunisointistrategiassa, kariutuivat kuitenkin, kun kävi selväksi, että niiden laajuus ja teho viruksen neutraloinnissa oli vain kohtalainen.

Läpimurtoa jouduttiin odottamaan lähes 20 vuotta, ja sitä helpottivat lopulta yhden solun vasta-ainekloonauksen kehittyminen, seulontamenetelmien kehittyminen ja parempi ymmärrys rakenteellisesti konservoituneista epitoopeista erilaisissa kiertävissä HIV-1-kannoissa.

Vuonna 2009 Dennis Burton ja työtoverit käyttivät järjestelmällistä lähestymistapaa etsiessään bnAbseja 1800 HIV-1-infektoituneen seerumista. Tätä seurasi yhden yksilön aktivoitujen muistin B-solujen korkean läpimenon neutralisaatioseulonta. Vaiva osoittautui vaivan arvoiseksi – he tunnistivat kaksi bnAb:ta (PG9 ja PG16), joilla oli huomattava teho ja laajuus ja jotka neutraloivat 73 prosenttia ja 79 prosenttia testatuista viruksista. Mielenkiintoista oli, että nämä kaksi vasta-ainetta kohdistuivat HIV-1:n kuoriproteiinin (Env) aiemmin kuvaamattomaan epitooppiin, joka sijaitsee Env:n gp120-alayksikön muuttuvien silmukoiden konservoiduilla alueilla.

Näiden vasta-aineiden löytämistä seurasi vuonna 2010 Gary Nabelin, John Mascolan ja työtovereiden raportti, jossa kuvattiin koettimien rationaalista suunnittelua bnAbbien kohdennettua tunnistamista varten. Tuolloin gp120:ssä oleva konservoitunut kohta, joka helpottaa viruksen sitoutumista isännän CD4-reseptoriin, oli tunnistettu luonnossa esiintyvien bnAbsorbiinien yhteiseksi kohteeksi. Env:n rakenteesta saatujen uusien tietojen ja tietokoneavusteisen proteiinisuunnittelun avulla suunniteltiin antigeenisesti uudelleen esiin tulleita glykoproteiineja, jotka sitoutuivat spesifisesti neutraloiviin vasta-aineisiin. Näitä käytettiin seulottaessa seerumeita bnAbsien esiintymisen varalta ja sen jälkeen seulottaessa koettimelle spesifisiä B-muistisoluja. Näiden ponnistelujen tuloksena tunnistettiin kaksi vasta-ainetta, VRC01 ja VRC02, jotka neutraloivat yli 90 % kaikista tärkeimmistä kiertävistä HIV-1-kannoista.

Oheisjulkaisussa osoitettiin, että VRC01:lle oli tehty laaja affiniteettikypsytys, jonka tuloksena oli vasta-aine, joka osittain jäljittelee CD4:n ja gp120:n vuorovaikutusta. Sitoutumisessa tapahtuvan pienen siirtymän ansiosta se pystyy voittamaan glykaani- ja konformaatiopeitteen, jotka heikentävät muiden vasta-aineiden neutralointikykyä.

Sen jälkeen on tunnistettu monia muitakin bnAbakteereja, ja ensimmäiset kliiniset tutkimukset on aloitettu. VRC01 ja 3BNC117, bnAb, joka kohdistuu samanlaiseen kohtaan, tulivat ensimmäisen kerran kliiniseen tutkimukseen vuosina 2015-2016. Ne tukahduttivat HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden virustittereitä 6-10 viikon ajan, ennen kuin virustitterit palautuivat pakomutaatioiden vuoksi. Viimeaikaisissa yhdistelmäkokeissa saavutettiin paljon pidempi virussuppressio. Antiretroviraalisen hoidon (ART) keskeyttäneillä potilailla kolmella annoksella 3BNC117:ää ja 10-1074:ää, bnAb:tä, joka kohdistuu eri kohtaan Env:ssä, saavutettiin mediaanina 21 viikon täydellinen virussuppressio ennen viruksen palautumista. Ilahduttavasti viruksen pakenemismutaatioita ei havaittu. Tämä osoittaa, että bnAbien yhdistelmillä saadaan aikaan kestävä kontrolli ilman ART:tä, ja ne tarjoavat siten vaihtoehtoisen, vähemmän toksisen hoidon.

Passiivisen hoidon sijaan suositeltavampi olisi rokote, joka saa aikaan bnAbeja. Tämä voisi mahdollistaa tartunnan saaneiden henkilöiden toiminnallisen parantamisen ja suojella tartuntariskissä olevia henkilöitä. Kun otetaan huomioon bnAbien harvinaisuus ja monimutkaisuus (ne sisältävät tyypillisesti 40-100 somaattista mutaatiota ja epätavallisia rakennepiirteitä), tällaisen rokotteen valmistaminen on poikkeuksellisen haastavaa. Oivallukset niiden kehityksestä, rakenteesta ja toiminnasta sekä immunologisista mekanismeista, joiden vuoksi niiden syntyminen on niin harvinaista, ovat kuitenkin johtaneet lupaavien rokotusstrategioiden suunnitteluun eläinmalleissa.

Leave a comment

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.