3-metyylimetkathinonista (3-MMC tai metafedroni) on tullut yksi suosituimmista vapaa-ajan huumeista maailmanlaajuisesti mefedronin kieltämisen jälkeen, ja sen katsottiin äskettäin olevan vastuussa useista myrkytyksistä ja kuolemantapauksista. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida 3-MMC:n hepatotoksisuutta. Tätä varten Wistar-rottien hepatosyytit eristettiin kollagenaasiperfuusiolla, niitä kasvatettiin ja altistettiin 24 tunnin ajan pitoisuuksille, jotka vaihtelivat 31 nM:stä 10 mM:iin 3-MMC:tä. Sytokromi P450:n (CYP) estäjien moduloivia vaikutuksia 3-MMC:n hepatotoksisuuteen arvioitiin. 3-MMC:n aiheuttama myrkyllisyys havaittiin lysosomissa pienemmillä pitoisuuksilla (NOEC 312,5 µM) verrattuna mitokondrioihin (NOEC 379,5 µM) ja sytoplasmakalvoon (NOEC 1,04 mM). CYP2D6:n ja CYP2E1:n esto vähensi 3-MMC:n sytotoksisuutta, mutta CYP2E1:n eston osalta tämä vaikutus havaittiin vain 1,3 mM:n pitoisuuksiin asti. Solunsisäisten reaktiivisten lajien merkittävää pitoisuusriippuvaista lisääntymistä havaittiin 10 μM 3-MMC:stä alkaen; myös antioksidanttisen glutationipuolustuksen pitoisuusriippuvaista vähenemistä havaittiin. Kaspaasi-3-, kaspaasi-8- ja kaspaasi-9-aktiivisuudet kasvoivat merkittävästi 10 μM:n annoksella, mikä vahvistaa sekä sisäisten että ulkoisten apoptoosireittien aktivoitumisen. Ydinmorfologia ja sytoplasman happamien vacuolien muodostuminen viittaavat nekroosin ja autofagian yleistymiseen yli 10 μM:n pitoisuuksilla. Mitokondrioiden kalvopotentiaalissa ei havaittu merkittäviä muutoksia, mutta solunsisäinen ATP väheni merkittävästi 100 μM:ssa. Tietomme viittaavat aineenvaihdunnan merkitykseen 3-MMC:n hepatotoksisuudessa, joka näyttää käynnistyvän sekä autofagisten että apoptoottisten/nekroottisten mekanismien avulla. Tämä työ on ensimmäinen lähestymistapa 3-MMC:n toksikologian parempaan ymmärtämiseen.

Leave a comment

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.