Credit: Science Photo Library/Alamy Stock Photo

A HIV antitestválaszt vált ki a fertőzött egyénekben, de csak néhányuknak sikerül olyan antitesteket termelnie, amelyek képesek a vírus semlegesítésére – és még kevesebben termelnek olyan antitesteket, amelyek képesek a HIV különböző törzseit semlegesíteni. Az ilyen széles körben semlegesítő antitestek (bnAbs) megtalálására tett első kísérletek az 1990-es évek elejére nyúlnak vissza, amikor fágkönyvtárakat használtak a HIV-1 fertőzésben szenvedő, tünetmentes egyénekből származó antitestek azonosítására, izolálására és felerősítésére. További antitesteket izoláltak hibridómákból. A korai bnAbs-ok passzív immunizációs stratégiákban való felhasználására irányuló remények azonban szertefoszlottak, amikor világossá vált, hogy csak mérsékelt szélességű és hatású vírusneutralizáló hatásuk van.

Az áttörésre majdnem 20 évig kellett várni, amit végül az egysejtű antitestek klónozásának fejlődése, a szűrési módszerek fejlődése és a különböző keringő HIV-1 törzsek között strukturálisan konzervált epitópok jobb megértése segített elő.

2009-ben Dennis Burton és munkatársai szisztematikus megközelítéssel bnAbokat kerestek 1800 HIV-1-fertőzött egyén szérumában. Ezt követte egy egyén aktivált memória B-sejtjeinek nagy áteresztőképességű neutralizációs szűrése. Az erőfeszítés megérte – két bnAb-t azonosítottak (PG9 és PG16), amelyek figyelemre méltó hatékonyságúak és széleskörűek voltak, a vizsgált vírusok 73%-át, illetve 79%-át semlegesítették. Érdekes módon a két antitest a HIV-1 burok (Env) fehérjének egy korábban le nem írt epitópját célozta meg, amely az Env gp120 alegysége változó hurkának konzervált régióiban található.

Az antitestek felfedezését 2010-ben Gary Nabel, John Mascola és munkatársai jelentése követte, amely a bnAbs célzott azonosítására szolgáló szondák racionális tervezését írta le. Ekkor a gp120-on egy konzervált helyet, amely elősegíti a vírus kötődését a gazdaszervezet CD4 receptorához, a természetesen előforduló bnAbs-ok közös célpontjaként azonosították. Az Env szerkezetére vonatkozó új ismeretekkel és számítógépes fehérjetervezéssel olyan antigénnel újra felszínre hozott glikoproteineket terveztek, amelyek specifikusan kötődtek a semlegesítő antitestekhez. Ezeket a bnAbs jelenlétének szűrésére, majd a szonda-specifikus memória B-sejtek szűrésére használták. Ezek az erőfeszítések két antitest, a VRC01 és a VRC02 azonosításához vezettek, amelyek az összes fő keringő HIV-1 törzs több mint 90%-át semlegesítik.

Egy kísérő tanulmány kimutatta, hogy a VRC01 kiterjedt affinitásérlelésen ment keresztül, amelynek eredményeként olyan antitestet kaptunk, amely részben utánozza a CD4 és a gp120 kölcsönhatását. A kötődés enyhe eltolódása lehetővé teszi, hogy leküzdje a glikán és a konformációs maszkolást, amelyek csökkentik más antitestek semlegesítő képességét.

Azóta számos további bnAbs-t azonosítottak, és megkezdődtek az első klinikai vizsgálatok. A VRC01 és a 3BNC117, egy hasonló helyet célzó bnAb 2015-2016-ban került először a klinikumba. Ezek 6-10 hétig szuppresszálták a HIV-fertőzöttek vírustiterét, mielőtt a vírus a menekülő mutánsok miatt visszaállt volna. A közelmúltban végzett kombinációs vizsgálatokban sokkal hosszabb vírusszuppressziót értek el. Az antiretrovirális terápia (ART) megszakításán átesett betegeknél a 3BNC117 és az Env egy másik helyét célzó bnAb, a 10-1074 három dózisával átlagosan 21 hétig tartó teljes vírusszuppressziót értek el a vírus visszaesése előtt. Bíztató, hogy nem mutattak ki vírusmenekülési mutánsokat. Ez azt jelzi, hogy a bnAbok kombinációi tartós kontrollt biztosítanak ART hiányában, és ezért alternatív, kevésbé toxikus kezelést jelentenek.

A passzív kezelés helyett előnyösebb lenne a bnAbokat kiváltó vakcina. Ez lehetővé tenné a fertőzöttek funkcionális gyógyítását, és megvédhetné a fertőzés kockázatának kitett személyeket. Tekintettel a bnAbs ritkaságára és összetettségére (jellemzően 40-100 szomatikus mutációt és szokatlan szerkezeti jellemzőket tartalmaznak), egy ilyen vakcina előállítása kivételes kihívást jelent. A fejlődésükkel, szerkezetükkel és működésükkel, valamint a keletkezésüket ilyen ritka eseménnyé tevő immunológiai mechanizmusokkal kapcsolatos ismeretek azonban ígéretes vakcinázási stratégiák kialakításához vezettek állatmodellekben.

Leave a comment

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.