Credit: Science Photo Library/Alamy Stock Photo

HIV は感染者に抗体反応を誘導するが、ウイルスを中和できる抗体を生産できる人はごくわずかで、異なるHIV株を中和できる抗体はさらに少数である。 このような広範中和抗体(bnAbs)を見つける最初の試みは、1990年代初頭にファージライブラリーを用いて無症状のHIV-1感染者から抗体を同定、分離、増幅したときにまで遡ることができる。 さらに、ハイブリドーマからも抗体が分離された。 しかし、これらの初期のbnAbsを受動免疫戦略に利用する望みは、ウイルス中和の幅と効力が中程度であることが明らかになったため、打ち砕かれた。

これらの抗体の発見を受けて、Gary Nabel、John Mascolaと共同研究者は、2010年に、標的とするbnAbsの特定に向けたプローブの合理的デザインについて報告しています。 このとき、gp120上の保存された部位は、ウイルスと宿主の受容体CD4との結合を促進し、天然に存在するbnAbsの共通の標的として同定されていた。 Envの構造に関する新たな知見を得て、コンピュータ支援タンパク質設計法を用いて、中和抗体に特異的に結合する抗原再浮上糖タンパク質を設計することができた。 これを用いて、血清中のbnAbsの有無を調べ、さらにプローブ特異的メモリーB細胞のスクリーニングを行った。 これらの努力の結果、VRC01とVRC02という2つの抗体が同定され、循環しているすべての主要なHIV-1株の90%以上を中和することができた。

添付の論文では、VRC01が大規模な親和性成熟を経て、CD4とgp120の相互作用を部分的に模倣した抗体となったことを示した。 それ以来、さらに多くのbnAbsが同定され、最初の臨床研究が開始された。 同様の部位を標的とするbnAbであるVRC01と3BNC117は、2015年から2016年にかけて初めて臨床に参入した。 これらはHIV感染者のウイルス力価を6~10週間抑制し、その後エスケープミュータントの影響でウイルスがリバウンドしました。 最近の併用試験で、より長期のウイルス抑制が達成された。 抗レトロウイルス療法(ART)を中断している患者において、3BNC117とEnvの異なる部位を標的とするbnAbである10-1074を3回投与したところ、ウイルスリバウンド前に中央値で21週間の完全なウイルス抑制が達成されたのです。 また、ウイルスエスケープ変異体は検出されなかった。 このことは、bnAbsの組み合わせは、ARTがない場合でも持続的なコントロールを提供し、したがって、より毒性の低い代替治療法を提供することを示している<3858><2512>受動的治療よりも望ましいのは、bnAbsを誘発するワクチンである。 これは、感染者の機能的治癒を可能にし、感染リスクのある人々を保護することができる。 bnAbsの希少性と複雑さ(通常40-100の体細胞変異と珍しい構造的特徴を含む)を考慮すると、そのようなワクチンを作ることは例外的に困難である。 しかし、bnAbsの発生、構造、機能、およびbnAbsの発生を稀にしている免疫学的メカニズムに関する知見は、動物モデルを用いた有望なワクチン戦略設計につながっています

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