Il 3-Methylmethcathinone (3-MMC o metafedrone) è diventato una delle droghe ricreative più popolari nel mondo dopo il divieto del mefedrone, ed è stato recentemente ritenuto responsabile di diverse intossicazioni e morti. Questo studio mirava a valutare l’epatotossicità del 3-MMC. A questo scopo, gli epatociti di ratto Wistar sono stati isolati mediante perfusione con collagenasi, coltivati ed esposti per 24 ore ad un range di concentrazione variabile da 31 nM a 10 mM di 3-MMC. Sono stati valutati gli effetti modulatori degli inibitori del citocromo P450 (CYP) sull’epatotossicità del 3-MMC. La tossicità indotta da 3-MMC è stata percepita al lisosoma a concentrazioni più basse (NOEC 312.5 µM), rispetto ai mitocondri (NOEC 379.5 µM) e alla membrana citoplasmatica (NOEC 1.04 mM). L’inibizione del CYP2D6 e del CYP2E1 ha diminuito la citotossicità del 3-MMC, ma per l’inibizione del CYP2E1 questo effetto è stato osservato solo per concentrazioni fino a 1,3 mM. Un aumento significativo concentrazione-dipendente delle specie reattive intracellulari è stato osservato da 10 μM 3-MMC in poi; è stata osservata anche una diminuzione concentrazione-dipendente delle difese antiossidanti del glutatione. A 10 μM, le attività di caspasi-3, caspasi-8 e caspasi-9 sono state significativamente elevate, corroborando l’attivazione di entrambe le vie intrinseche ed estrinseche di apoptosi. La morfologia nucleare e la formazione di vacuoli acidi citoplasmatici suggeriscono la prevalenza di necrosi e autofagia a concentrazioni superiori a 10 μM. Non sono state osservate alterazioni significative nel potenziale di membrana mitocondriale, ma l’ATP intracellulare è diminuito significativamente a 100 μM. I nostri dati indicano un ruolo del metabolismo nell’epatotossicità del 3-MMC, che sembra essere innescato sia da meccanismi autofagici che apoptotici/necrotici. Questo lavoro è il primo approccio per comprendere meglio la tossicologia di 3-MMC.

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