Credit: Science Photo Library/Alamy Stock Photo

HIV induceert antilichaamresponsen bij geïnfecteerde personen, maar slechts een paar van deze personen slagen erin antilichamen te produceren die in staat zijn het virus te neutraliseren – en nog minder produceren antilichamen die verschillende stammen van HIV kunnen neutraliseren. De eerste pogingen om dergelijke breed neutraliserende antilichamen (bnAbs) te vinden dateren van het begin van de jaren ’90, toen faagbibliotheken werden gebruikt om antilichamen van asymptomatische personen met HIV-1 infectie te identificeren, te isoleren en te amplificeren. Andere antilichamen werden geïsoleerd uit hybridoma’s. De hoop om deze vroege bnAbs te vertalen voor gebruik in passieve immunisatiestrategieën werd echter de bodem ingeslagen toen duidelijk werd dat zij slechts een matige breedte en potentie vertoonden voor virale neutralisatie.

Op doorbraken moest bijna 20 jaar worden gewacht en deze werden uiteindelijk vergemakkelijkt door de ontwikkeling van klonen van enkelcellige antilichamen, vooruitgang in screeningmethoden en een beter begrip van structureel geconserveerde epitopen in de diverse circulerende stammen van HIV-1.

In 2009 gebruikten Dennis Burton en medewerkers een systematische aanpak om te zoeken naar bnAbs in de sera van 1.800 met HIV-1 geïnfecteerde personen. Dit werd gevolgd door een high-throughput neutralisatiescreening van geactiveerde geheugen-B-cellen van één individu. De inspanning bleek de moeite waard-zij identificeerden twee bnAbs (PG9 en PG16) met opmerkelijke potentie en reikwijdte, die respectievelijk 73% en 79% van de geteste virussen neutraliseerden. Interessant is dat de twee antilichamen zich richtten op een voorheen onbeschreven epitoop van het HIV-1 envelop (Env) eiwit, dat zich bevindt binnen geconserveerde regio’s van de variabele lussen van de gp120 subeenheid van Env.

De ontdekking van deze antilichamen werd in 2010 gevolgd door een rapport van Gary Nabel, John Mascola en collega’s die het rationele ontwerp van probes voor de gerichte identificatie van bnAbs beschreven. Op dat moment was een geconserveerde plaats op gp120, die de binding van het virus aan de gastheerreceptor CD4 vergemakkelijkt, geïdentificeerd als een gemeenschappelijk doelwit voor natuurlijk voorkomende bnAbs. Met nieuwe inzichten in de Env-structuur en met behulp van computerondersteund eiwitontwerp, werden antigenisch opnieuw gevormde glycoproteïnen ontworpen die zich specifiek bonden aan neutraliserende antilichamen. Deze werden gebruikt om sera te screenen op de aanwezigheid van bnAbs, en vervolgens om te screenen op probe-specifieke geheugen B-cellen. Deze inspanningen leidden tot de identificatie van twee antilichamen, VRC01 en VRC02, die meer dan 90% van alle belangrijke circulerende HIV-1-stammen neutraliseren.

In een begeleidend artikel werd aangetoond dat VRC01 een uitgebreide affiniteitsrijping had ondergaan, wat resulteerde in een antilichaam dat gedeeltelijk de interactie van CD4 met gp120 nabootst. Door een lichte verschuiving in de binding kan het de glycaan- en conformatiemaskering overwinnen die het neutraliserend vermogen van andere antilichamen verminderen.

Sindsdien zijn veel meer bnAbs geïdentificeerd en zijn de eerste klinische studies gestart. VRC01 en 3BNC117, een bnAb dat zich richt op een vergelijkbare plaats, kwamen in 2015-2016 voor het eerst in de kliniek. Zij onderdrukten virale titers bij hiv-geïnfecteerde personen gedurende 6-10 weken, voordat virale rebound als gevolg van escape mutanten optrad. In recente combinatietests werd een veel langere virale onderdrukking bereikt. Bij patiënten die een onderbreking van de behandeling met antiretrovirale therapie (ART) ondergingen, bereikten drie doses van 3BNC117 en 10-1074, een bnAb dat zich richt tegen een andere plaats in Env, een mediaan van 21 weken volledige virale onderdrukking vóór virale rebound. Bemoedigend is dat er geen virale escape mutanten werden gedetecteerd. Dit geeft aan dat combinaties van bnAbs duurzame controle bieden in afwezigheid van ART en daarom een alternatieve, minder toxische behandeling bieden.

Voorkeur boven passieve behandeling zou een vaccin zijn dat bnAbs opwekt. Dit zou een functionele genezing van geïnfecteerde personen mogelijk kunnen maken en degenen die risico lopen op infectie kunnen beschermen. Gezien de zeldzaamheid en complexiteit van bnAbs (zij bevatten meestal 40-100 somatische mutaties en ongewone structurele kenmerken) is het maken van een dergelijk vaccin een buitengewone uitdaging. Inzichten in hun ontwikkeling, structuur en functie, alsook in de immunologische mechanismen die het ontstaan ervan zo zeldzaam maken, hebben echter geleid tot het ontwerpen van veelbelovende vaccinatiestrategieën in diermodellen.

Reageren

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.