Credit: Science Photo Library/Alamy Stock Photo

HIV indukuje reakcje przeciwciał u zakażonych osób, ale tylko kilka z tych osób zdoła wytworzyć przeciwciała zdolne do neutralizacji wirusa – a jeszcze mniej wytwarza przeciwciała zdolne do neutralizacji różnych szczepów HIV. Pierwsze próby znalezienia takich szeroko neutralizujących przeciwciał (broadly neutralizing antibodies – bnAbs) sięgają wczesnych lat 90-tych, kiedy to wykorzystano biblioteki fagowe do identyfikacji, izolacji i amplifikacji przeciwciał pochodzących od bezobjawowych osób zakażonych HIV-1. Kolejne przeciwciała wyizolowano z hybrydomy. Jednak nadzieje na wykorzystanie tych wczesnych bnAbs w strategiach biernej immunizacji rozwiały się, gdy okazało się, że wykazują one jedynie umiarkowaną szerokość i siłę neutralizacji wirusa.

Na przełom trzeba było czekać prawie 20 lat i ostatecznie ułatwił go rozwój klonowania przeciwciał jednokomórkowych, postępy w metodach przesiewowych i lepsze zrozumienie strukturalnie konserwowanych epitopów w różnych krążących szczepach HIV-1.

W 2009 roku Dennis Burton i współpracownicy zastosowali systematyczne podejście do poszukiwania bnAbs w surowicach 1800 osób zakażonych HIV-1. Następnie przeprowadzono wysokowydajne badania neutralizacyjne aktywowanych komórek B pamięci pochodzących od jednego osobnika. Wysiłek się opłacił – zidentyfikowano dwa bnAbs (PG9 i PG16) o niezwykłej sile i zasięgu działania, neutralizujące odpowiednio 73% i 79% testowanych wirusów. Co ciekawe, te dwa przeciwciała wycelowały we wcześniej nieopisany epitop białka otoczki (Env) HIV-1, który znajduje się w konserwatywnych regionach zmiennych pętli podjednostki gp120 Env.

Po odkryciu tych przeciwciał, w 2010 roku Gary Nabel, John Mascola i współpracownicy opublikowali raport opisujący racjonalne projektowanie sond do ukierunkowanej identyfikacji bnAbs. W tym czasie, konserwowane miejsce na gp120, które ułatwia wiązanie wirusa z receptorem gospodarza CD4, zostało zidentyfikowane jako wspólny cel dla naturalnie występujących bnAbs. Z nowym spojrzeniem na strukturę Env i przy użyciu wspomaganego komputerowo projektowania białek, zaprojektowano antygenowo odnowione glikoproteiny, które specyficznie wiązały się z przeciwciałami neutralizującymi. Zostały one wykorzystane do badania surowic na obecność bnAbs, a następnie do badania specyficznych dla sondy komórek B pamięci. Wysiłki te doprowadziły do identyfikacji dwóch przeciwciał, VRC01 i VRC02, które neutralizują ponad 90% wszystkich głównych krążących szczepów HIV-1.

Dołączona praca wykazała, że VRC01 przeszedł rozległe dojrzewanie powinowactwa, w wyniku czego powstało przeciwciało, które częściowo naśladuje interakcję CD4 z gp120. Niewielkie przesunięcie wiązania pozwala mu przezwyciężyć maskowanie glikanowe i konformacyjne, które zmniejsza zdolność neutralizacji innych przeciwciał.

Od tego czasu zidentyfikowano wiele innych bnAbs i rozpoczęto pierwsze badania kliniczne. VRC01 i 3BNC117, bnAb, które celują w podobne miejsce, po raz pierwszy weszły do kliniki w latach 2015-2016. Wyhamowywały one miano wirusa u osób zakażonych HIV przez 6-10 tygodni, zanim nastąpił nawrót wiremii spowodowany mutacjami ucieczkowymi. Znacznie dłuższą supresję wirusa uzyskano w ostatnich badaniach kombinacji. U pacjentów, u których przerwano terapię antyretrowirusową (ART), trzy dawki 3BNC117 i 10-1074, bnAb, który celuje w inne miejsce w Env, osiągnęły medianę 21 tygodni całkowitej supresji wirusowej przed nawrotem wirusa. Co zachęcające, nie wykryto żadnych mutacji ucieczki wirusa. Wskazuje to, że kombinacje bnAbs zapewniają trwałą kontrolę przy braku ART i dlatego zapewniają alternatywne, mniej toksyczne leczenie.

Preferowana do pasywnego leczenia byłaby szczepionka, która wywołuje bnAbs. Pozwoliłoby to na funkcjonalne wyleczenie zakażonych osób i ochronę osób narażonych na zakażenie. Biorąc pod uwagę rzadkość i złożoność bnAbs (zawierają one zwykle 40-100 mutacji somatycznych i nietypowe cechy strukturalne), stworzenie takiej szczepionki jest wyjątkowo trudne. Jednak wgląd w ich rozwój, strukturę i funkcję, a także mechanizmy immunologiczne, które sprawiają, że ich powstawanie jest tak rzadkim zjawiskiem, doprowadził do zaprojektowania obiecujących strategii szczepień na modelach zwierzęcych.

Leave a comment

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.