3-Metilmetcathinone (3-MMC ou metafedrona) tornou-se uma das drogas recreativas mais populares em todo o mundo após a proibição da mefedrona, e foi recentemente considerada responsável por várias intoxicações e mortes. Este estudo teve como objetivo avaliar a hepatotoxicidade do 3-MMC. Para este fim, os hepatócitos de rato Wistar foram isolados por perfusão de colagenase, cultivados e expostos durante 24 h a uma concentração que varia de 31 nM a 10 mM do 3-MMC. Os efeitos modulatórios dos inibidores de citocromo P450 (CYP) na hepatotoxicidade do 3-MMC foram avaliados. A toxicidade induzida pelo 3-MMC foi percebida no lisossomo em concentrações menores (NOEC 312,5 µM), em comparação com mitocôndrias (NOEC 379,5 µM) e membrana citoplasmática (NOEC 1,04 mM). A inibição de CYP2D6 e CYP2E1 diminuiu a citotoxicidade de 3-MMC, mas para a inibição de CYP2E1 este efeito só foi observado para concentrações até 1,3 mM. Um aumento significativo da concentração dependente de espécies reativas intracelulares foi observado a partir de 10 μM 3-MMC; uma diminuição dependente da concentração nas defesas antioxidantes de glutationa também foi observada. Em 10 μM, as atividades da caspase-3, caspase-8 e caspase-9 foram significativamente elevadas, corroborando a ativação das vias de apoptose intrínsecas e extrínsecas. A morfologia nuclear e a formação de vacúolos ácidos citoplasmáticos sugerem prevalência de necrose e autofagia em concentrações superiores a 10 μM. Não foram observadas alterações significativas no potencial da membrana mitocondrial, mas o ATP intracelular diminuiu significativamente em 100 μM. Nossos dados apontam para um papel do metabolismo na hepatotoxicidade do 3-MMC, que parece ser desencadeada tanto por mecanismos autofágicos quanto apoptóticos/necróticos. Este trabalho é a primeira abordagem para compreender melhor a toxicologia do 3-MMC.

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