Crédito: Science Photo Library/Alamy Stock Photo

HIV induz respostas de anticorpos em indivíduos infectados, mas apenas alguns destes indivíduos conseguem produzir anticorpos capazes de neutralização viral – e ainda menos produzem anticorpos capazes de neutralizar diferentes estirpes de HIV. As primeiras tentativas de encontrar anticorpos neutralizantes tão amplamente (bnAbs) datam do início dos anos 90, quando bibliotecas de fagos foram usadas para identificar, isolar e amplificar anticorpos de indivíduos assintomáticos com infecção pelo HIV-1. Outros anticorpos foram isolados de hibridomas. Contudo, as esperanças de traduzir estes bnAbs iniciais para uso em estratégias de imunização passiva foram frustradas quando se tornou claro que eles apresentavam apenas amplitude e potência moderadas para neutralização viral.

A quebra teve de esperar quase 20 anos e acabou por ser facilitada pelo desenvolvimento da clonagem de anticorpos unicelulares, avanços nos métodos de rastreio e uma melhor compreensão dos epitopos estruturalmente conservados nas diversas estirpes circulantes do HIV-1.

Em 2009, Dennis Burton e colaboradores utilizaram uma abordagem sistemática para procurar bnAbs nos soros de 1.800 indivíduos infectados pelo HIV-1. Seguiu-se uma tela de neutralização de alto rendimento de células B de memória ativada de um indivíduo. O esforço provou valer a pena – eles identificaram dois bnAbs (PG9 e PG16) com notável potência e amplitude, neutralizando 73% e 79% dos vírus testados, respectivamente. Curiosamente, os dois anticorpos visaram um epitópo previamente não descrito da proteína do envelope (Env) HIV-1, que está localizado dentro das regiões conservadas dos loops variáveis da subunidade gp120 do Env.

A descoberta destes anticorpos foi seguida em 2010 por um relatório de Gary Nabel, John Mascola e colegas de trabalho que descreveram o desenho racional das sondas para a identificação direccionada dos bnAbs. Neste momento, um local conservado no gp120, que facilita a ligação do vírus ao receptor CD4 do hospedeiro, tinha sido identificado como um alvo comum para os bnAbs que ocorrem naturalmente. Com novos conhecimentos sobre a estrutura do Env e utilizando o desenho de proteínas assistidas por computador, foram desenhadas glicoproteínas antigenicamente ressuperadas que se ligam especificamente a anticorpos neutralizantes. Elas foram usadas para triagem de soros para a presença de bnAbs, e depois para triagem de células B de memória específicas da sonda. Estes esforços levaram à identificação de dois anticorpos, VRC01 e VRC02, que neutralizam mais de 90% de todas as principais estirpes de HIV-1 em circulação.

Um trabalho de acompanhamento mostrou que o VRC01 tinha sofrido uma maturação de afinidade extensa, resultando num anticorpo que imita parcialmente a interacção do CD4 com o gp120. Uma leve mudança na encadernação permite que ele supere o glicano e o mascaramento conformacional que diminui a capacidade de neutralização de outros anticorpos.

Desde então, muitos mais bnAbs foram identificados e os primeiros estudos clínicos foram iniciados. VRC01 e 3BNC117, um bnAb que visa um local semelhante, entrou pela primeira vez na clínica em 2015-2016. Eles suprimiram os títulos virais em indivíduos infectados pelo HIV durante 6-10 semanas, antes da recuperação viral devido a mutantes de fuga. A supressão viral foi muito mais longa nos ensaios de combinação recentes. Em pacientes submetidos à interrupção do tratamento com terapia anti-retroviral (ART), três doses de 3BNC117 e 10-1074, um bnAb que visa um local diferente em Env, alcançaram uma mediana de 21 semanas de supressão viral completa antes do ricochete viral. De forma encorajadora, não foram detectados mutantes de fuga viral. Isto indica que as combinações de bnAbs proporcionam um controlo duradouro na ausência de ART e, portanto, proporcionam um tratamento alternativo, menos tóxico.

Preferível ao tratamento passivo seria uma vacina que elicita os bnAbs. Isto poderia permitir uma cura funcional dos indivíduos infectados e proteger aqueles em risco de infecção. Dada a raridade e complexidade do bnAbs (normalmente contêm 40-100 mutações somáticas e características estruturais incomuns), fazer uma vacina desse tipo é um desafio excepcional. No entanto, os conhecimentos sobre o seu desenvolvimento, estrutura e função, bem como os mecanismos imunológicos que fazem da sua geração um evento tão raro, levaram à concepção de estratégias de vacinação promissoras em modelos animais.

Leave a comment

O seu endereço de email não será publicado.