Credit: Science Photo Library/Alamy Stock Photo

HIV induce răspunsuri de anticorpi la indivizii infectați, dar numai câțiva dintre acești indivizi reușesc să producă anticorpi capabili să neutralizeze virusul – și chiar mai puțini produc anticorpi care pot neutraliza diferite tulpini de HIV. Primele încercări de a găsi astfel de anticorpi de neutralizare largă (bnAbs) datează de la începutul anilor 1990, când au fost utilizate biblioteci de fagi pentru a identifica, izola și amplifica anticorpi de la persoane asimptomatice cu infecție HIV-1. Alți anticorpi au fost izolați din hibridomi. Cu toate acestea, speranțele de a transpune acești primii bnAbs pentru a fi utilizați în strategiile de imunizare pasivă au fost zădărnicite atunci când a devenit clar că aceștia prezentau doar o amploare și o potență moderate pentru neutralizarea virală.

Aceste descoperiri au trebuit să aștepte aproape 20 de ani și au fost în cele din urmă facilitate de dezvoltarea clonării anticorpilor unicelulare, de progresele în metodele de screening și de o mai bună înțelegere a epitopilor conservați structural în diversele tulpini de HIV-1 aflate în circulație.

În 2009, Dennis Burton și colaboratorii au folosit o abordare sistematică pentru a căuta bnAbs în serurile a 1.800 de persoane infectate cu HIV-1. Aceasta a fost urmată de un screening de neutralizare de mare capacitate a celulelor B cu memorie activată de la un individ. Efortul s-a dovedit a fi meritat – ei au identificat doi bnAbs (PG9 și PG16) cu o potență și o amploare remarcabile, neutralizând 73% și, respectiv, 79% din virușii testați. În mod interesant, cei doi anticorpi au vizat un epitop nedescris anterior al proteinei de înveliș (Env) a HIV-1, care este localizat în regiunile conservate ale buclelor variabile ale subunității gp120 a Env.

Descoperirea acestor anticorpi a fost urmată în 2010 de un raport realizat de Gary Nabel, John Mascola și colaboratorii săi, care a descris proiectarea rațională a sondelor pentru identificarea țintită a bnAbs. În acel moment, un sit conservat pe gp120, care facilitează legarea virusului la receptorul CD4 al gazdei, fusese identificat ca o țintă comună pentru bnAbs naturali. Cu noi cunoștințe despre structura Env și cu ajutorul proiectării de proteine asistate de calculator, au fost proiectate glicoproteine resuscitate antigenic care s-au legat în mod specific de anticorpii neutralizanți. Acestea au fost utilizate pentru a depista în seruri prezența bnAbs, iar apoi pentru a depista celulele B cu memorie specifică pentru sondă. Aceste eforturi au dus la identificarea a doi anticorpi, VRC01 și VRC02, care neutralizează peste 90% din toate tulpinile majore de HIV-1 aflate în circulație.

Un articol însoțitor a arătat că VRC01 a fost supus unei maturări extinse a afinității, rezultând un anticorp care imită parțial interacțiunea CD4 cu gp120. O ușoară deplasare a legăturii îi permite să depășească mascarea glicanică și conformațională care diminuează capacitatea de neutralizare a altor anticorpi.

De atunci, au fost identificate multe alte bnAbs și au fost inițiate primele studii clinice. VRC01 și 3BNC117, un bnAb care vizează un situs similar, au intrat pentru prima dată în clinică în 2015-2016. Acestea au suprimat titrurile virale la persoanele infectate cu HIV timp de 6-10 săptămâni, înainte de revenirea virală din cauza mutanților de scăpare. O supresie virală mult mai îndelungată a fost obținută în studiile recente de asociere. La pacienții care au suferit o întrerupere a tratamentului antiretroviral (ART), trei doze de 3BNC117 și 10-1074, un bnAb care vizează un situs diferit în Env, au obținut o mediană de 21 de săptămâni de supresie virală completă înainte de revenirea virală. În mod încurajator, nu au fost detectați mutanți de scăpare virală. Acest lucru indică faptul că combinațiile de bnAbs asigură un control durabil în absența tratamentului antiretroviral și, prin urmare, oferă un tratament alternativ, mai puțin toxic.

Preferabil tratamentului pasiv ar fi un vaccin care să declanșeze bnAbs. Acesta ar putea permite o vindecare funcțională a indivizilor infectați și i-ar proteja pe cei cu risc de infecție. Având în vedere raritatea și complexitatea bnAbs (acestea conțin de obicei 40-100 de mutații somatice și caracteristici structurale neobișnuite), realizarea unui astfel de vaccin este o provocare excepțională. Cu toate acestea, cunoașterea dezvoltării, structurii și funcției acestora, precum și a mecanismelor imunologice care fac ca generarea lor să fie un eveniment atât de rar, a condus la conceperea unor strategii de vaccinare promițătoare pe modele animale.

Leave a comment

Adresa ta de email nu va fi publicată.