3-Metylmethkathinon (3-MMC eller metafedron) har blivit en av de mest populära rekreationsdrogerna i världen efter förbudet mot mefedron och har nyligen ansetts vara ansvarig för flera förgiftningar och dödsfall. Syftet med denna studie var att bedöma 3-MMC:s hepatotoxicitet. För detta ändamål isolerades hepatocyter från Wistar-råttor genom perfusion med kollagenas, odlades och exponerades under 24 timmar vid ett koncentrationsintervall som varierade från 31 nM till 10 mM 3-MMC. De modulerande effekterna av cytokrom P450-hämmare (CYP-hämmare) på 3-MMC-hepatotoxicitet utvärderades. 3-MMC-inducerad toxicitet uppfattas i lysosomen vid lägre koncentrationer (NOEC 312,5 µM) jämfört med mitokondrier (NOEC 379,5 µM) och cytoplasmiska membran (NOEC 1,04 mM). Hämning av CYP2D6 och CYP2E1 minskade 3-MMC cytotoxicitet, men för CYP2E1-hämning observerades denna effekt endast för koncentrationer upp till 1,3 mM. En signifikant koncentrationsberoende ökning av intracellulära reaktiva arter observerades från och med 10 μM 3-MMC; en koncentrationsberoende minskning av det antioxidativa glutationförsvaret observerades också. Vid 10 μM var aktiviteterna för caspase-3, caspase-8 och caspase-9 signifikant förhöjda, vilket bekräftar aktiveringen av både intrinsiska och extrinsiska apoptosvägar. Kärnans morfologi och bildandet av sura vakuoler i cytoplasma tyder på förekomst av nekros och autofagi vid koncentrationer högre än 10 μM. Inga signifikanta förändringar observerades i mitokondriernas membranpotential, men intracellulärt ATP minskade signifikant vid 100 μM. Våra data pekar på en roll för metabolismen i 3-MMC:s hepatotoxicitet, som verkar utlösas både av autofagiska och apoptotiska/nekrotiska mekanismer. Detta arbete är den första metoden för att bättre förstå 3-MMC:s toxikologi.

Lämna en kommentar

Din e-postadress kommer inte publiceras.